Humani papiloma virus (HPV) infekcija

Postoji preko 130 tipova (po nekim autorima čak i oko 200) HPV, koji mogu uzrokovati infekcije genitalnog sistema kod ljudi i žena. Humani papiloma virusi su grupa DNK virusa i svi su vrlo infektivni (zarazni). To su jedini virusi koji u organizmu ljudi i životinja mogu dovesti do nekontrolisane proliferacije tkiva, tj. do tumorskog rasta, usled DNK mutacija. Većina infekcija ovim virusom nije opasna po život (ili bar to do danas nije poznato). Humani papiloma virusi  stvaraju epitelne tumore kože i sluznica. Veoma su uporni i otporni na razne lekove.

Manifestacije infekcije humanim papiloma virusima mogu se klasifikovati kao: latentne (bez simptoma), subkliničke (slabo izražene) ili kliničke (vidljive), a mogu biti različitih lokalizacija i izgleda.

Neki od tipova ovog virusa uzrokuju rak grlića materice, ali i anusa, vagine i spoljašnjih polnih organa žene (vulva). Isti virusi, mada ređe, mogu da budu odgovorni i za kancer penisa, a kod osoba koje upražnjavaju genitalno-oralni seks i za rak usne šupljine i glasnih žica.  Maligna transformacija je uglavnom primećena kod osoba sa genitalnim bradavicama, kada se one ponavljaju, kao i kod pacijenata sa poremećajem imuniteta.

Svetska zdravstvena organizacija saopštila je da ljudski papiloma virus drugi vodeći urok smrtnosti od raka kod žena. U našoj zemlji godišnje od karcinoma grlića materice oboljeva 25-30 od 100.000 žena, odnosno svakog dana oboli 4 žene, a 1 umre od ove opake bolesti. Dokazano je da je u 99,8% slučajeva oboljenje uzrokovano humanim papilloma virusom, a ova infekcija se smatra najraširenijom u svetu. Za sada pravog leka nema, a jedini način za njeno suzbijanje je prevencija, odnosno njeno blagovremeno otkrivanje redovnim pregledima.

Tipovi HPV su podeljeni na: nisko rizične, visoko rizične i neklasifikovane.
Tipovi hpv 6 i 11 se obično nazivaju nisko rizičnim zato što infekcije koje oni izazivaju imaju mali onkogeni potencijal, i obično rezultiraju nastankom kondiloma i niskorizičnih predkancerogenih ranica.
Tipovi 16 i 18 se nazivaju visokorizičnim tipovirna HPV zato što su odgovorni za većinu ozbiljnih intraepitelnih ranica koje mogu da napreduju do karcinoma, posebno kože i/ili sluznice u anogenitalnoj regiji. Sama HPV infekcija uzrokuje maligne transformacije inficiranog tkiva u sadejstvu sa kofaktorima, kao što je upotreba duvana, ultraljubičasto zračenje, trudnoća, slab imunitet i dr onkogeni.

Do 19. veka, verovalo se da su genitalne bradavice oblik koji upućuje na sifilis ili pak gonoreja. Virusna etiologija bradavica je utvrđena 1907. godine, inokulacijom filtrata bradavica u kožu čime je izazvan papilom na mestu ubrizgavanja. Danas se one smatraju benignim proliferacijama na anogenitalnoj koži i sluzokoži, koje su rezultat infekcije. Porodica HPV ima najmanje 83 dokumentovana genotipa (to su tipovi sa poznatim DNK kodom i na njih je moguće odraditi testiranje; ukoliko je infekcija uzrokovana nekim od tipova sa nepoznatim DNK kodom rezultat na HPV test će biti negativan, a da je pacijent u stvarii inficiran i čak ima i jasne znake infekcije).

Broj pacijenata sa HPV oboljenjem je značajno povećan tokom proteklih 20 godina, zbog povećanje pažnje koja se pridaje različitim manifestacijama HPV oboljenja i usled šireg HPV DNK testiranja, ali i većih seksualnih sloboda i češćeg menjanja seksualnih partnera (veća mogućnost prokuživanja). Pacijenti koji primaju imunorepresivne lekove i oni sa oslabljenim imunitetom, kao i pacijenti zarazeni HIV virusom su skloniji HPV infekcijama i moraju se testirati.

U SAD se godišnje detektuje 2,5 miliona žena sa citološkom dijagnozom pretećeg ranog stepena raka grlića materice. Posledice raka grlića materice su dramatično smanjene tokom poslednjeg veka zbog primene Papanicolau testa (PAP test), koja je počela 30-tih godina prošlog veka. Međutim, od 1990. - 2001. godine procenjuje se da je godišnji broj novih invazivnih rakova grlića materice ostao relativno konstantan tj. između 13.500 i 12.900, bez obzira ne citološko testiranje, što znači da ovakva prevencija malignih oboljenja grlića nema tendenciju pada.

Širom sveta, HPV dominira kao uzročnik raka grlića materice u 95-99, 7% slučajeva, a kod analnog raka u 88%. Kod mnogih nacija u razvoju, rak grlića materice je vodeći uzrok smrtnosti kod žena, a u svetu je drugi po redu uzrok smrti u ženskoj populaciji. Stopa smrtnosti od raka grlica materice je veca kod crnkinja u odnosu 6: 1 prema belim ženama.

Virusna HPV infekcija  je zastupljenija kod žena sa 22-35% , dok je kod muškaraca zastupljen sa 23% u zavisnosti od seksualne prakse proučavanih muškaraca, iako novija ispitivanja pokazuju da je čak  8-64% muškaraca koji nemaju nikakve simptome pozitivno na HPV DNK test (Rice - J Med Virol 2000 abstract / PubMed), kao i da se HPV virus može aktivno transkripcijom inkorporirati u spermije.

Postoji direktna veza izmedu anogenitalne HPV infekcije i obima seksualne aktivnosti, kao sto je doba prvog odnosa i broj seksualnih partnera u životu. Što se tiče starosti, HPV infekcije su najzastupljenije kod devojaka i momaka u doba studiranja. Osobe koje su imale HPV infekciju ovog tipa imaju veći rizik oboljevanja od karcinoma anusa.

Analni karcinom se uglavnom povezuje sa homoseksualnošću, odnosno sa praksom receptivnog analnog odnosa. Relativan rizik je 33%.
Međutim, ukupno gledano, bolest dominira kod žena, i odnos izmedu žena i muškaraca iznosi 1,5:1.

Cervikalno citološko testiranje uz pomoć PAP testa je standardni proces ispitivanja maligniteta grlića materice.

Papanicolau test bi trebalo obavljati jednom u 6 meseci, najkasnije 3 godine po otpočinjanju seksualne aktivnosti, ili kada žena napuni 21 godinu (preporuka ACOG). Kada je rezultat PAP testa uredan 3 godine zaredom, bris se može raditi nešto ređe, ukoliko pacijent nosi nizak rizik za razvoj cervikalne displazije. Bris bi trebalo da sadrži uzorke ćelija iz egzocerviksa (površine grlića materice), zone transformacije (prelazne zone između cilindričnog epitela cervikalnog kanala i pločastoslojevitog epitela površine grlića materice) i endocervikalnog kanala (samog kanala grlića).

Savršen period za test je kada pacijent nema menstruaciju, pa citološki uzorak nije apsorbovao krv. Ukoliko pacijent ima cerviko-vaginalnu infekciju sa naglašenim vaginalnim sekretom, onda bi test trebalo ponoviti kada se infekcija sanira.

Ovaj test se može modifikovati kako bi odgovarao uzorku tkiva vagine, vulve ili perianalne oblasti, i na kojima se sumnja da postoji intraepitelna neoplazija. Iako to nije uobičajena rutina, trebalo bi uraditi i analni PAP test kod muškaraca kod kojih postoji veliki rizik tj. koji učestvuju u receptivnom analnom odnosu (ali i kod žena koje ih praktikuju). Papanicolau bris koji se zasniva na tečnosti (th1nprep i surepath su dve metode koje su trenutno odobrene od strane američke uprave za lekove) poboljšava dijagnostičku osetljivost ispitivanja cervikalne citologije. Oni takode imaju prednost i što omogućavaju istovremeno ispitivanje i na HPV.

Zbog različitosti kliničkih manifestacija ove široko rasprostranjene infekcije veoma je dobro upoznati se sa svim njenim formama i načinima njenog širenja, zbog mogućnosti autoinokulacije virusne infekcije sa jednog na drugo mesto. U svim slučajevima potrebna je virusna verifikacija promena, zbog određivanja stepena rizika od maligniteta (u slučajevima pozitivnih visoko rizičnih tipova savetuju se češće kontrole na 3-4 meseca).

Ova slika HPV infekcija dodatno je komplikovana činjenicom da postoji koegzistentna infekcija uzrokovana sa više različitih virusnih tipova kod istog pacijenta, nedovoljnim saznanjima o potencijalnom malignom potencijalu velike većine neispitanih virusa, daljom identifikacijom oboljenja koja mogu biti uzrokovana ovim infektom (seboroična keratoza, EVD (slika 8) i druga oboljenja koja se sada ubrajaju u kliničke manifestacije ove infekcije do skora su se ubrajala u diferencijalno dijagnostičke slike, a danas se za njih zna da su to oboljenja sa "infectious and an oncogenic potential " , odnosno imaju kako infektivni, tako i onkogeni, maligni potencijal, a Bowenoidna papuloza (slika 10) i Buschke-Lewensteinovi tumori (slika 11) smatraju se lokalno invazivnim karcinomima).

Mogu biti različite veličine, nekada dosežu veličinu krupnih proliferacija u obliku karfiola (džinovski Buschke-Lowensteinovi tumori). Diskretne bubuljičice se mogu javiti i na glaviću penisa velicine l- 3mm kod muškaraca. Spadaju u najčešće dijagnostifikovane virusne seksualno prenosive bolesti (STD ili SPB) u SAD i Velikoj Britaniji.

Procenjuje se da godišnje ima izmedu 500.000 i jedan milion novih slučajeva. Od 1966 - 1986 pojava genitalnih bradavica se upetostručila (slike pod brojem 7. kod 'infekcija hpv virusom' daju izgled kondilomatoznih promena u perianalnoj regiji, analnom kanalu, u vagini i na grliću materice. 

Genitalne ravne bradavice su subkliničke promene koje se tipično pojavljuju na grliću. Kolposkopsko ispitivanje sa rastvorom 3% sirćetne kiseline je neophodno za njihovu identifikaciju. Cervikalna oboljenja (oboljenja grlića) većina cervikalnih infekcija su ili latentne ili subkliničke i kao takve su asimpotmatske.

Ove infekcije se otkrivaju putem PAP brisa i dele se na rožnate intraepitalne lezije (oštećenja) niskog stupnja (low grade sil) ili rožnate intraepitalne lezije visokog stupnja (high grade sil). Daljim ispitivanjem sa 3-5% sirćetnom kiselinomi kolposkopijom pokazuju se karakteristične sirćetnobele promene i abnormalni krvni sudovi koji su indikatori displazije izazvane HPV infektom. (slika br 6 iz istog izvora).

Kod pacijentkinja kod kojih oštećenja progrediraju u invazivni kancer grlića mogu da se jave simptomi vaginalnog krvarenja između menstruacija ili posle seksualnog odnosa, sa osećajem napetosti i punoće u karlici i dispareunijom (bolnim odnosima).

Negenitalne kožne promene obično se manifestuju kao beningne samoograničavajuće bradavice, učestalije kod belih nego kod crnih ljudi. Češće se javljaju kod tinejdžera i odraslih koji rade sa mesom, ribom, živinom. U oko 10% su zastupljene kod dece i mladih. Međutim, negenitalne kožne bradavice se retko javljaju kod osoba mlađih od 5 godina i obično regrediraju spontano unutar 2 god od inokulacije virusom.

Kožna oštećenja i ranice obično utiču na formiranje benignih bradavica. One se najčešće javljaju kao pojedinačne promene koje mogu da pocrne i budu bolne pre nego što spontano regrediraju. Mogu da sadrže malo crno „seme “ koje u stvari čine trombozirani kapilari. Obične bradavice se mogu pojaviti na svim površinama kože, ali se obično nalaze na rukama i prsima. Imaju boju kože, egzofitične su, hrapave bubuljice ili čvorići sa minimalnim krastama.

Takve bradavice mogu uzrokovati pojavu bradavica na susednim prstima ili drugim površinama kože, takozvane “ bradavice koje se ljube” - kissing warts. U proseku 7 - 10% populacije ima negenitalne kožne bradavice. Ljudi koji rade sa mesom i ribom često imaju velike ploče u obliku karfiola na rukama. Ravne bradavice se najčešće javljaju u vidu malih ploča koje su u obimu manje od 5mm i javljaju se na licu i rukama. Do regresije obično dolazi spontano posle nekoliko godina, a nekoliko nedelja pre njihovog nestanka se pojavljuje eritem (crvenilo) ili svrab.

Epidermodisplazija veruciformis (EVD): pacijenti sa oslabljenim imunitetom nose mnogo veći rizik od oboljevanja u odnosu na ostalu populaciju. Primarne lezije ovog oboljenja imaju multipli karakter i obično se prvo pojave na čelu i drugim oblastima koje su izložene suncu i razvijaju se tokom perioda od nekoliko godina.

Maligna konverzija kožnih promena obično počinje u četvrtoj ili petoj deceniji života. EVD tumori su lokalno destruktivni. Limfni čvorovi i oralna sluznica nisu uključeni. Oni se sporo razvijaju i imaju mali metastatski potencijal ukoliko na njih ne deluju drugi kokarcinogeni, poput roentgenskog snimanja ili ultraljubičastog zračenja. Oko 10% pacijenata sa ev potiču iz rođačkih brakova, što ukazuje na autozomno recesivni način nasledivanja sklonosti za ovo oboljenje.

Tumorozne promene kože se manifestuju u početku kao benigni papilomi, seboroične keratoze, premaligne aktiničke keratoze, poput bradavica, ili crveno-braonkastih ploča mogu biti rasprostranjene svuda po koži, ili se od početka razvijaju kao maligniteti pločasto-slojevitog epitela.

Eruptivna seboroična keratoza, tj naglo pojavljivanje brojnih seboroičnih promena naziva se Leser-Trélat- ovim znakom, a predstavlja manifestaciju nekog malignog oboljenja u unutrašnjostii organizma, najčešće intra-abdominalnog, obično sa lokalizacijom na želudcu, mada se može javiti i u sklopu karcinoma bešike, žučnih puteva, jajnika,  materice, dojke, pluća ili Non-Hodgkin limfoma. Sličan dijagnostički značaj ima i pojava acantosis nigricans (slike 9 i 11 sa Medscape).

Analni kancer (rak završnog dela debelog creva) najučestaiiji simptomi analnog kancera su rektalno krvarenje i osećaj postojanja neke mase. To se često pripisuje hemoroidima, što je greška. U anamnezi oko 50% ljudi koji su homoseksualci oboleli od raka anusa prisutno je ranije lečenje bradavica, dok samo 20% žena i muškaraca koji nisu homoseksualci imaju isti istorijat bolesti.

Tipovi 6 i 11 HPV su izolovani na neanalnogenitalnim sluzokožnim površinama. Bradavice su otkrivene u ustima, larinksu i konjuktivi. Tipovi 6 i 11 se povezuju sa respiratornim papilomima koji su verovatno rezultat unutrašnjeg prenošenja infekcije pri prolasku deteta kroz majčin porođajni kanal, kod majki inficiranih HPV virusom. Međutim, izolovani slučajevi pokazuju da postoje respiratorni papilomi i posle carskog reza. Pacijenti sa laringealnim papilomima koji traju duže od 3 godine su najčešće promukli (Recurrent Respiratory papillomatosis. John E McClay. Emedicine)

Postoje dva uobičajena metoda za određivanje tipa HPV DNK, a to su hibridno uzimanje (hybrid capture ii) i PCR metoda. Oba su jednako osetljiva i sasvim odgovarajuća za otkrivanje infekcije i praćenje postinterventnog stanja kod cervikalne intraepitalne neoplazije. Testiranje se obavlja kod žena kod kojih rezultati PAP testa pokazuju atipiju ćelija sa prisustvom koilocitoze u brisu, vidljive promene na polnim organima i uvek kada se koristi citologija zasnovana na tečnosti.

Biopsija tkiva se koristi da bi se potvrdila HPV infekcija, kada je dijagnoza nejasna, posebno ukoliko su bradavice nenormalno pigmentisane, gnojne ili stvrdnute, ukoliko je pacijentu narušen imunitet, ukoliko se bradavice pogoršaju tokom terapije, ili ukoliko ne odreaguje na standardnu terapiju.

Histoloski inficirane ćelije pokazuju visok stepen jedarne atipije, sa skvrčenim jedrima koja se intenzivnije boje. Koilocitoza je prisutna. Ostali citoloski markeri (diskeratoza, akantoza) se  podrazumevaju.