Građa jetre i razvoj karcinoma jetre

Kako bismo se dobro upoznali sa funkcijom jetre, važno je najpre precizirati njen položaj u telu. Jetra je organ koji se nalazi u gornjem desnom delu abdominalne šupljine - ispod dijafragme, a iznad želuca, desnog bubrega i creva.

Po veličini je odmah iza kože, te ovaj tamnocrveni organ teži oko 1,5 kilogram. Jetra ima jedinstveni, dvojni način snabdevanja krvi:

• krv bogata kiseonikom (oksigenisana) dolazi u jetru iz hepatičke arterije;
• krv bogata hranljivim materijama u jetru dolazi iz hepatičke portalne vene.

U svakom trenutku, u jetri se nalazi oko 13% zaliha krvi.

Anatomija jetre

Anatomski, sastoji se od dva režnja (lobusa) koji su podeljeni tzv. falciformnim ligamentom na desni i levi režanj. Svaki režanj je sastavljen od 8 segmenata koji se sastoje od 1000 manjih režnjeva (lobulusa). Ovi lobulusi su povezani malim kanalima (tubusi) koji se spajaju u veći kanal, a taj veći kanal formira tzv. jetreni kanal (hepatički duktus). Zatim, jetreni kanal prenosi žuč koju stvaraju ćelije jetre do žučne kese i prvog dela tankog creva (duodenuma), pa kroz zajednički žučni kanal.

Lobulusi jetre sastoje se od parenhimskih ćelija jetre (hepatocita) koji čine skoro 80% ukupne zapremine jetre i neparenhimskih ćelija, kojih ima znatno manje, oko 6.5%. Sinusoidi su kapilari velikog prečnika koji se nalaze u jetri. Mnoge funkcije hepatocita uslovljene su delovanjem neparenhimskih ćelija koje stvaraju i oslobađaju različite supstance. Neke od najznačajnijih neparenhimskih ćelija jetre su:

• Sinusoidne endotelijalne ćelije - pored toga što grade zid kapilara, ove ćelije učestvuju u filtraciji i transportu različitih molekula (transferin, imunski kompleksi itd.), ali i sintezi i sekreciji (citokini, eikozanoidi, azot-monoksid). Takođe, mogu da učestvuju u procesima posredovanim imunskim sistemom.
• Kupferove ćelije – nalaze se unutar sinusoida i predstavljaju deo imunskog sistema jetre. Učestvuju u pojavi znakova ranog zapaljenja jetre.
• Hepatičke zvezdaste (stelatne) ćelije – prisutne su u prostorima između sinusoida. Mikroskopski se vide kao ćelije čija je unutrašnjost ispunjena kapljicama masti i predstavljaju rezerve vitamina A.

Uloga jetre

Jetra je centralni organ koji učestvuje u mnogim fiziološkim procesima, a neki od njih uključuju:

• stvaranje žuči, koja omogućava odnošenje raspadnih produkata metabolizma,
• stvaranje određenih belančevina (proteina) krvne plazme,
• stvaranje imunskih faktora i uklanjanje bakterija iz krvotoka,
• stvaranje holesterola i proteina koji omogućavaju prenos masti kroz organizam,
• skladištenje viška šećera (u obliku glikogena) i njegovo oslobađanje za potrebe organizma,
• kontrolisanje nivoa amino-kiselina (gradivnih jedinica proteina) u krvi,
• razgradnja hemoglobina, molekula koji vrši prenos kiseonika - Hemoglobin sadrži gvožđe koje skladišti jetra, ali i uklanja bilirubin iz crvenih krvnih ćelija (eritrocita); ukoliko je narušena ova funkcija jetre, dolazi do taloženja bilirubina i pojave žutice koja se manifestuje žutom prebojenošću kože i očiju,
• prevođenje otrovnih produkata organizma u manje toksične, npr. amonijak se prevodi u ureu, a koje se dalje izlučuju putem fecesa i urina,
• kontrola procesa zgrušavanja krvi.

Ukoliko dođe do narušavanja fizioloških funkcija jetre, dolazi do pojave patoloških stanja, tj. bolesti jetre.

Primarni tumor jetre

Rak jetre je tumor koji se prvobitno stvara u tkivu jetre. Postoje različiti tipovi raka jetre, a koje razlikujemo prema tipovima tumorskih ćelija.

Hepatocelularni karcinom (rak jetrinih ćelija) najčešća je forma raka jetre. Obuhvata 90% svih tumora jetre. Hepatocelularni karcinom počinje u hepatocitima, koji su glavne ćelije jetre.

Drugi tipovi raka jetre

Drugi tipovi raka jetre jesu tumori koji se razvijaju u jetri, ali vode poreklo od drugih organa, npr. creva, želuca ili jajnika. To su tumori koji se nazivaju metastaze u jetri ili sekundarni tumori jetre.

Tumori koji počinju u krvnim sudovima jetre nazivaju se angiosarkomi i hemangiosarkomi.

Tumori koji počinju u žučnim putevima nazivaju se karcinomi žučnih puteva ili holangiokarcinomi. Međutim, ako oni uključuju žučne puteve u jetri, ponekad se nazivaju i rakom jetre. 

Tumori koji se nazivaju hepatoblastomi, javljaju se kod odojčadi i dece.

Statistika raka jetre je na zabrinjavajućem nivou - rak jetre je na šestom mestu po učestalosti u svetu. U Evropi, 10 od 1 000 muškaraca i 2 od 1 000 žena će razviti rak jetre u nekom trenutku svog života. Na svetskom nivou, rak jetre je češći u Jugoistočnoj Aziji i Zapadnoj Africi. Ovo je uglavnom povezano sa činjenicom da virus hepatitisa B povećava rizik od razvoja raka jetre, a on je daleko češći u ovim područjima. U SAD i Južnoj Evropi, virus hepatitisa C je češći uzrok raka jetre. Prosečna starost u vreme postavljanja dijagnoze je između 50 i 60 godina, dok u Aziji i Africi između 40 i 50 godina.

Faktor rizika za razvoj karcinoma jetre

Kod većine pacijenata, raku jetre prethodi ciroza jetre. Ciroza jetre je posledica hroničnog oboljenja jetre. Važno je naglasiti da će samo mali procenat pacijenata sa hroničnom bolesti jetre razviti cirozu. U cirozi se tkivo jetre polako menja na račun gubitka regularnih ćelija i sadrži sve više fibroznog i ožiljnog tkiva. Ćelije jetre ne rastu ili ne funkcionišu regularno. Tačni mehanizmi i razlozi zbog kojih se razvija rak jetre nisu u potpusnosti poznati. Međutim, ciroza i njeni uzroci su glavni faktor rizika za razvoj hepatocelularnog karcinoma, glavnog tipa raka jetre.

Faktor rizika povećava mogućnost dobijanja raka, ali nije neophodan i dovoljan da prouzrokuje rak. Faktor rizika, sam po sebi, nije uzročnik raka. Neki ljudi sa ovim faktorima rizika nikada neće razviti rak jetre, dok se kod drugih ljudi koji nemaju faktore rizika, ipak razvije rak.

Glavni faktori rizika su oni koji prouzrokuju cirozu, ali postoje i oni koji nisu povezani sa cirozom. Uzroci ciroze jetre: 

• hronična infekcija virusom hepatitisa B (HBV),
• hronična infekcija virusom hepatitisa C (HCV).

Infekcija virusom hepatitsa B ili C se smatra hroničnom kada virus ostane prisutan u krvi duže od šest meseci i uzrokuje smanjenje jetrine funkcije. Širom sveta, infekcija virusom hepatitisa B je odgovorna za 50%, a hepatitisa C za 25% svih slučajeva nastanka raka jetre. Hronična infekcija virusom hepatitisa B povećava rizik za razvoj raka jetre čak 100 puta, dok virusom hepatitisa C povećava rizik 17 puta. Oko 85% osoba sa infekcijom virusom hepatitsa C razvije hroničnu formu, od njih približno 30% napreduje do ciroze, a 1-2% godišnje razvije rak jetre. Udružena infekcija sa virusom hepatitisa B, što znači da su oba virusa prisutna u isto vreme, dodatno povećava rizik. Infekcija virusom hepatitisa B može takođe prouzrokovati rak jetre direktno, bez prethodnog razvoja ciroze.

Virus može dovesti do mešanja sopstevne DNK (deoksiribonukleinska kiselina) sa DNK domaćina i izazvati mutacije u njegovim genima. Ove mutacije mogu dovesti do toga da ćelija izgubi kontrolu nad svojim regularnim funkcijama, razmnožavanjem i prirodnom ćelijskom smrti. Generalno, pretpostavlja se da gubitak kontrole nad ovim funkcijama može dovesti do raka. Očekuje se da će uvođenjem vakcinacije širom sveta biti daleko manje slučajeva hepatitisa B, što onda znači i manje slučajeva raka jetre povezanog sa ovim virusom. Takođe se očekuje da će lečenje antivirusnim lekovima smanjiti smrtnost od oboljenja jetre kod hroničnih infekcija virusom hepatitisa B. Takođe, poslednje studije ukazuju da lečenje pacijenata sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C, antivirusnim lekovima mogu značajno smanjiti rizik od razvoja raka jetre kod ovih pacijenata.

Neka nasledna stanja jetre mogu takođe prouzrokovati cirozu, kao što su hemohromatoza ili deficit alfa 1 antitripsina. Hemohromatoza je nasledno oboljenje koje prouzrokuje povećanu apsorpciju gvožđa iz hrane. Gvožđe se tada skladišti u različitim organima, najviše u jetri. Kod deficita alfa 1 antitripsina nenormalna forma proteina alfa 1 antitripsina se skladišti u jetri. To može prouzrokovati cirozu jetre i povećati rizik od razvoja raka jetre.

Postoje i druga, menja česta, medicinska stanja koja pogađaju jetru i povećavaju rizik od raka. Ova stanja uključuju autoimuni hepatitis, zapaljenja intrahepatičnih žučnih puteva i Vilsonova bolest. Ova stanja nisu uzrokovana infekcijom ili alkoholom.

Zloupotreba alkohola i masna jetra

Dugotrajna zloupotreba alkohola može voditi cirozi jetre i raku. Unos alkohola kod osoba koje boluju od hepatitisa znatno povećava rizik od nastanka raka jetre.

Masna jetra koja nije prouzrokovana alkoholom i nealkoholni steatohepatitis su dva stanja koja se javljaju u jetri i mogu takođe dovesti do razvoja ciroze i raka. Ona nisu prouzrokovana infekcijom ili unosom alkohola, ali izgleda da su povezana sa gojaznošću i dijabetesom. Stoga, gojaznost i dijabet takođe predstavljaju faktore rizika za rak jetre. Prevencija gojaznosti i dijabeta tip 2 usvajanjem zdravog načina života može smanjiti rizik od nastanka nealkoholne masne jetre.

Određivanje stadijuma bolesti kod karcinoma jetre

Stadijum bolesti se određuje kako bi se procenila proširenost raka i odredila prognoza bolesti. Stadijum bolesti je osnova kako bi se donela prava odluka o lečenju. Viši stadijum znači kompleksnija prognoza. Različita ispitivanja se vrše kako bi se utvrdilo koliko je rak napredovao unutar tkiva jetre i van nje, kao i da li se proširio na druge organe. Kako bi se procenila lokalna proširenost tumora, rade se CT skener i MRI. Ako postoji bilo kakva sumnja da se rak proširio u druge delove tela, radiografska dijagnostika drugih delova tela takođe se može uraditi, pre svega CT sken grudnog koša i scintigrafija kostiju.

Određivanje stadijuma bolesti obično se izvodi dva puta: nakon kliničkog i radiološkog pregleda i nakon operacije. Ako je izvršena operacija, otklonjeni tumor može biti poslat na pregled u laboratoriju. Rezultati tog pregleda takođe mogu pomoći u određivanju stadijuma bolesti. Kako se rak jetre najčešće razvija na terenu ciroze jetre, određivanje stadijuma bolesti trebalo bi uraditi za rak jetre, kao i za pridružena oboljenja jetre, ukoliko su prisutna.

Postoji nekoliko sistema za određivanje stadijuma bolesti, a kao i svi ostali sistemi - imaju svoje prednosti i mane. Dva najvažnija sistema određivanja stadijuma bolesti su TNM za rak jetre i Child-Pugh skor za oboljenja jetre i cirozu. Drugi, napredniji sistem je Barselona Clinic Liver Cancer (BCLC) sistem za određivanje stadijuma bolesti, a njegova osnovna prednost je u tome što definiše pacijente u ranom stadijumu raka jetre, kada se mogu izlečiti uz pomoć kurativne terapije (stadijum 0 i A), dok u srednjem (stadijum B) i uznapredovalom (stadijum C) stadijumu bolesti, mogu imati korist u smislu produženja života terapijom, kao i one pacijente koji imaju vrlo kratko očekivano preživljavanje (stadijum D).

TNM klasifikacija određuje stadijum raka jetre na osnovu kombinacije:  T, veličine tumora i invazije okolnog tkiva, N, zahvatanja limfnih čvorova,  M, metastaza ili širenje tumora u druge organe tela. Definicije mogu biti suviše stručne, te se preporučuje konsultacija sa lekarom.

Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) sistem određivanja stadijuma bolesti BLCB definiše četiri stadijuma raka jetre - od A do D. Zasniva se na veličini i broju tumora u jetri, invaziji krvnih sudova tumorom, širenju raka izvan jetre, nivou pritiska u veni koja ide kroz jetru, nivou bilirubina u krvi, Child-Pugh skoru i opštem stanju. Krvni pritisak u veni koja ide kroz jetru (vena porta) može biti povišen u slučajevima kada jetra ne dozvoljava regularan protok krvi, zbog narušene konzistencije. Bilirubin je protein koji se normalno izlučuje iz jetre u žuč. Međutim, kada je jetrina funkcija narušena, može se takođe naći i u krvi. Child-Pugh skor uzima u obzir sakupljanje tečnosti u trbuhu (ascit), nivo albumina i bilirubina u krvi, funkcionisanje sistema za zgrušavanje i prisustvo encefalopatije. Opšte stanje zavisi od pacijentove fizičke sposobnosti, dajući zbir od 0 za potpuno aktivne pacijente, do 4 za pacijente koji su potpuno onesposobljeni svojom bolešću. S obzirom na to da BCLC uključuje toliko mnogo faktora, smatra se da najbolje predviđa prognozu za pacijente koji boluju od ciroze i raka jetre i veoma je koristan u planiranju lečenja.