Vazodilatatori u terapiji bolesti srca

Organski nitrati opuštaju vaskularne i druge glatke mišiće. Izazivaju izraženu venodilataciju, sa smanjenjem centralnog venskog pritiska. Kod zdravih osoba ovo smanjuje udarni volumen. Delovanje na vene je izraženije prilikom ustajanja, i može da izazove posturalnu hipotenziju i nesvesticu. Terapijske doze slabije deluju na male arterije nego na vene, ali izraženo je dejstvo na veće mišićne arterije. Ovo smanjuje refleksiju pulsnog talasa iz arterijskih grana i shodno tome, redukuje centralni pritisak i srčano naknadno opterećenje. Direktan efekt na tonus koronarnih arterija smanjuje spazam koronarnih arterija kod vazospastične angine. Pri većim dozama dolazi do dilatacije arterija otpora i arteriola, a arterijski pritisak pada. Bez obzira na to, koronarni protok se povećava preko koronarne vazodilatacije. Potrošnja kiseonika u miokardu se smanjuje zbog redukcije kako srčanog prethodnog tako i naknadnog opterećenja. To, zajedno sa povećanim koronarnim protokom, izaziva veliki porast sadržaja kiseonika u krvi koronarnog sinusa. Sve ovo znači, da antianginozno dejstvo nitrata obuhvata smanjenje potrošnje kiseonika, koje je posledica smanjenog kardijalnog prethodnog i naknadnog opterećenja; redistribuciju koronarnog protoka u smeru ishemičnih oblasti, preko kolaterala; i smanjivanje koronarnog spazma.

Pri metabolisanju nitrata oslobađa se NO (azot monoksid). U koncentracijama koje se dostižu kod terapijske primene, ovo uključuje i enzimsku fazu, i verovatno reakciju sa tkivnim sulfhidrilnim grupama. NO aktivira rastvorljivu gvanilat cilazu, povećavajući stvaranje cGMP, što aktivira protein kinazu G i dovodi do kaskade efekata u glatkom mišiću defosforilacijom lakih lanaca miozina i uklanjanjem unutarćelijskog kalcijuma, uz posledičnu relaksaciju mišića.

Organski nitrati se klinički primenjuju kod stabilne angine kao prevencija i terapija, kod nestabilne angine, akutne srčane insuficijencije.

Klinički značajan stepen tolerancije na antianginozne efekte nitrata ne javlja se kod uobičajenih formulacija lekova sa kratim dejstvom (npr gliceril trinitrat), ali se javlja kod lekova sa produženim dekstvom (izosorbid mononitrat) ili kada se gliceril trinitrat aplikuje u vidu kontinuirane intravenske infuzije ili kod učestale primene transdermalnih flastera sa produženim dejstvom.

Glavna neželjena dejstva nitrata direktna su posledica njihove osnovne farmakološke aktivnosti i uključuju posturalnu hipotenziju i glavobolju. Tolerancija na ove fekte se relativno brzo razvija, ali se gubi nakon kratkog vremena bez nitrata.

Organski nitrati u organizmu prelaze u nitritni jon koji može reagovati sa hemoglobinom stvarajući methemoglobin. Takvo trovanje naziva se methemoglobinemija. Methemoglobin ima manji afinitet za kiseonik, pa nastupa nedostatak (hipoksija).

Organski nitrati ulaze u jaku interakciju sa inhibitorima fosfodiesteraze 5 (PDE5) kao što su sidenafil, tadalafil i vardenafil koji se koriste za lečenje erektilne disfunkcije. Dolazi do jakog pada krvnog pritiska koji rezultuje totalnim kolapsom krvotoka i može završitii smrću. Zato  se lekovi za lečenje erektilne disfunkcije i organski nitrati nikako ne koriste istovremeno!

Gliceril trinitrat se brzo inaktiviše metabolisanjem u jetri. Dobro se resorbuje u ustima i aplikuje u obliku tableta koje se stavljaju pod jezik ili kao sublingvalni sprej, a efekt nastupa u roku od nekoliko minuta. Ako se proguta, nije efikasan zbog efekta prvog prolaska kroz jetru. Kada se primenjuje sublingvalno, trinitrat se konvertuje u di- i mononitrate. Njegovo dejstvo traje oko 30 minuta. Dobro se resorbuje kroz kožu, i produženo dejstvo se postiže aplikacijom u vidu transdermalnih flastera. Kada se otopi bočica sa tabletama njegov rok upotrebe je veoma kratak, jer aktivna supstanca isparava; preparati u obliku spreja predstavljaju rešenje za ovaj problem.

Može se koristiti kod svih oblika povremenih srčanih bolova (napadi angine pectoris), kao profilaktička mera angine pectoris, akutnog infarkta srca, akutna insuficijencija miokarda i kod koronarnog spazma koji je uzrokovan uvođenjem katetera tokom koronarne angiografije.

Često se u početku lečenja javljaju glavobolje koje su uzrokovane nitratima. Iskustvom je dokazano da ova dosta učestala nuspojava nestaje nakon dugotrajnije upotrebe gliceril-trinitrata. U početku upotrebe ili nakon većih doza može doći do pada arterijskog pritiska i/ili ortostatske hipotenzije. To može biti popraćeno povećanjem srčanog ritma, vrtoglavicom i slabošću. U retkim slučajevima može doći do mučnine, povraćanja i alergičnih reakcija na koži u obliku osipa ili crvenila i eksfolijativnog dermatitisa. Osobe koje uzimaju gliceriltrinitrat ne smeju uzimati alkoholna pića.

ISMN je od naziva izosorbid 5-mononitrat. On u svojoj strukturi sadrži tek jednu nitratnu grupu, pa deluje blaže od organskih nitrata s više nitratnih grupa kao što je gliceril trinitrat. Njegovo se osnovno delovanje, karakteriše vazodilatacijom, odnosno relaksacijom glatkog mišića krvnih sudova. Takođe dovodi i do dilatacije subepikardijalnih koronarnih arterija (uz dilataciju spastičkih područja) i, posledično, do poboljšanja dotoka krvi u srčanom mišiću. Osim primarnog hemodinamskog učinka pokazuje i inhibitorni efekat na agregaciju trombocita, kao i povoljan efekat na metabolizam srčanog mišića.

Lek se prvenstveno upotrebljava za sprečavanje (profilaksu) napada angine pectoris i nije efikasan u suzbijanju već započetog napada. Koristi se za sprečavanje i dugotrajno lečenje stabilne angine pectoris, nestabilne angine pectoris, vazospastične angine pectoris; kao dodatna terapija u nekih oblika kongestivne insuficijencije srčane funkcije.
Izosorbid mononitrat deluje duže nego gliceril trinitrat, a farmakološko dejstvo je slično. Uzima se dva puta dnevno (guta se, ne aplikuje se sublingvalno) kao profilaksa (uglavnom ujutru i u podne, da bi organizam tzokom noći imao period bez nitrata, kada se pacijenti ne naprežu, da bi se izbegao razvoj tolerancije). Dostupan je i u obliiku sa produženim delovanjem, koji se uzima jednom dnevno, ujutru.

U početku lečenja može se javiti prolazna glavobolja. Glavobolja obično nestaje posle nekoliko dana primene. Na njih se može povoljno uticati smanjenjem doze, istovremenim uzimanjem analgetika i uzimanjem leka za vreme jela. Od drugih nepoželjnih efekata može se javiti: mučnina, lagana vrtoglavica, pad krvnog pritiska, refleksna tahikardija, crvenilo kože i lica, osećaj vrućine, nejasan vid i suva usta. Ove nuspojave većinom nestaju tokom lečenja.

ISDN je izosorbid dinitrat. Izosorbid dinitrat, je organski nitrat koji relaksira glatke mišiće, u prvom redu krvnih sudova. ISDN se koristi u obliku lingvaleta - tableta koje se stavljaju pod jezik. Nakon sublingvalne primene djelovanje nastupa nakon prosečno tri do pet minuta i traje do dva sata. Sublingvalna tableta može se progutati nakon čega delovanje započinje nakon pola sata i traje do osam sati.

Koristi se za lečenje napada angine pectoris kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antianginalnim lekovima (beta-blokatori i antagonisti kalcijuma).
Nuspojave su posledica proširenja krvnih sudova i najčešće su to crvenilo kože područja glave i vrata, glavobolja, mučnina ili povraćanje, ortostatska hipotenzija, šum i zujanje u ušima. Retko se mogu pojaviti vidni poremećaji, suva usta i kožni osip.