Alkilirajući citostatici

Alkilirajući agensi i njima srodni lekovi sadrže hemijske alkil grupe koje mogu stvarati kovalentne veze sa određenim nukleotidnim supstancama u ćeliji. Osnovni korak u delovanju ovih lekova je stvaranje karbonijum jona – atoma ugljenika sa šest elektrona u spoljnom omotaču. Ovakvi joni su veoma reaktivni i trenutno reaguju sa drugim elektronima kao što su amino-, hidroksilne- ili sulfhidrilne grupe. Većina citotoksičnih alkilirajućih agenasa su bifunkcionalni, tj. sa dve alkilirajuće grupe. Glavno dejstvo nastaje u toku replikacije, kada su pojedini delovi DNK neupareni i podložniji alkilaciji.

Svi alkilirajući agensi suprimiraju funkciju kostne srži i uzrokuju gastrointestinalne poremećaje. Dužom primenom mogu nastati smanjenje gametogeneze (posebno kod muškaraca), što vodi u sterilitet i povećan rizik od akutne nelimfocitne leukemije i drugih maligniteta.

Ciklofosfamid je verovatno najčešće korišćeni alkilirajući agens. Neaktivan je dok se ne metaboliše u jetri delovanjem P450 oksidaza. Deluje snažno na limfocite i može se koristiti kao imunosupresiv.

Obično se primenjuje oralno ili intravenski, ali se može dati i intramuskularno.

Važnija neželjena dejstva su mučnina i povraćanje, mijelosupresija i hemoragični cistitis.

Estramustin je kombinacija mustina sa estrogenom. Deluje i citotksično i kao hormon. Od ostalih azotnih plikavaca u upotrebi su melfalan i hlorambucil.

Predstavnici ove grupe su hloroetil derivati nitrozureje lomustin i karmustin, koji, zbog svoje liposolubilnosti, mogu prolaziti krvno-moždanu barijeru i koriste se u terapiji tumora mozga i moždanih ovojnica. Međutim, većina derivata nitrozureje ima izrazito kumulativno mijelosupresivno delovanje koje nastaje 3-6 nedelja posle početka lečenja.

Busulfan pokazuje selektivno dejstvo na kostnu srž, smanjuje stvaranje granulocita i trombocita u manjim dozama, a eritrocita u većim dozama. Slabo deluje na limfoidna tkiva i gastrointestinalni trakt. Upotrebljava se u lečenju hronične granulocitne leukemije.

Cisplatin je hidrosolubilni kompleks koji sadrži u centru atom platine okružen sa dva atoma hlora i dve amonijum grupe. Dejstvo mu je slično delovanju alkilirajućih agenasa.
Primenjuje se sporom intravenskom injekcijom ili infuzijom.

Može ozbiljno da ošteti funkciju bubrega ako se ne obezbedi odgovarajuća hidratacija i diureza. Malo je mijelotoksičan, ali uzrokuje tešku mučninu i povraćanje. Zujanje u ušima i gubitak sluha često se uočavaju, kao i periferna neuropatija, hiperurikemija i anafilaktičke reakcije.

Karboplatin je derivat cisplatina, manje je nefrotoksičan, neurotoksičan i ototoksičan i prate ga manja učestalost mučnine i povraćanja, ali je više mijelotoksičan.

Dakarbazin, lek prekursor, aktivira se u jetri, pri čemu nastaje jedinjenje sa alkilirajućim svojstvima. Neželjena dejstva uključuju mijelotoksičnost i izrazitu mučninu i povraćanje.