Hiperprolaktinemija i prolaktinom

Šta dovodi do hiperprolaktinemije?

Uzroci koji mogu rezultovati hiperprolaktinemijom su različiti, brojni i mogu se podeliti u tri grupe.

 Tabela: Uzroci hiperprolaktinemija

Na prvom mestu to su sva ona stanja u kojima dolazi do porasta prolaktina, a koja ne predstavljaju bolest, kao što su trudnoća, dojenje, stimulacija bradavica, fizička aktivnost, stanje stresa, spavanje itd.

Drugu grupu uzroka čine lekovi koji bilo antagonističkim delovanjem na receptore dopamina, bilo smanjenjem depoa dopamina u hipotalamusu ili pak direktnom stimulacijom sekrecije dovode do hiperprolaktinemije i njene kliničke prezentacije.

Treću i istovremeno najveću grupu uzroka čine bolesti, odnosno sva ona patološka stanja koja mnogobrojnim različitim mehanizmima uslovljavaju razvoj ovog poremećaja. Iz ove poslednje grupe posebno su značajne bolesti hipofize i hipotalamusa koje do hiperprolaktinemije dovode bilo autonomnom produkcijom PRL (sekretujući tumori od kojih je najčešći prolaktinom), bilo direktnom kompresijom i destrukcijom hipofizne peteljke i/ili hipotalamusa (veliki tumori mozga, granulomatozne bolesti, povrede, zračenje itd), čime se uslovljava gubitak inhibitornog delovanja dopamina na sekreciju prolaktina (smanjenjem produkcije dopamina u hipotalamusu, nemogućnošću njegovog transporta u hipofizu ili sprečavanjem njegovog delovanja na receptore).

Potrebno je istaći da u izvesnog broja osoba sa hiperprolaktinemijom i nakon sprovedenog detaljnog ispitivanja ne možemo utvrditi neposredni uzrok zbog čega takve hiperprolaktinemije označavamo kao idiopatske.

Koji je najčešći razlog nastanka hiperprolaktinemije?

Od svih pobrojanih uzroka kao najčešći razlog za hipersekreciju prolaktina izdvaja se postojanje sekretornog adenoma laktotropnih ćelija hipofize poznatog kao prolaktinom. Kako je već istaknuto prolaktinomi spadaju u najčešće tumore hipofize sa prosečnom incidencom od 60%.
Prema morfolološkim karakteristikama razlikujemo gusto i retko granulirane prolaktinske tumore. Gusto granulirani adenomi sastoje se okruglih, ovalnih i poligonalnih ćelija, bogatih citoplazmom u kojoj se nalaze gusto raspoređene velike sekretorne granule. Za razliku od njih, slabo granulirani adenomi građeni su od ovalnih ili poligonalnih ćelija sa retkim malim granulama u citoplazmi na spoljnoj strani ćelijske membrane, češći su i luče mnogo veće količine PRL u odnosu na gusto granulirani tip.

Prema veličini prolaktinome delimo na male (manje od 1 cm) i velike, invazivne tumore koji pokazuju tendenciju ekstrselarnog širenja. Smatra se da mali prolaktinomi po pravilu ne pokazuju tendenciju rasta odnosno prelaska u velike tumore. Prolaktinomi manjih dimenzija spadaju u češće i pretezno se viđaju kod žena za razliku od makroprolaktinoma koji su mnogo češći u osoba muškog pola. Smatra se da veličina ovih tumora koreliše sa stepenom hormonske sekrecije i da su generalno veći tumori praćeni većim nivoom serumskog PRL.

Kako se manifestuje hiperprolaktinemija?

Klinička slika PRL ekcesa identična je nezavisno od uzroka. Tipična prezentacija podrazumeva postojanje galaktoreje i amenoreje u žena, odnosno galaktoreje i pada libida ili impotencije u muškaraca.

Galaktoreja podrazumeva pojavu mlečnog sekreta iz jedne ili obe dojke, spontano ili češće na pritisak pod uslovom da žena nije trudna i da je od porođaja prošlo najmanje godinu dana. Posledica je hipersekrecije PRL ali i nedostatka inhibicionog dejstva estrogena koji inače smanjuje osetljivost žlezdanog tkiva dojke na dejstvo PRL. Galaktoereja se viđa u 30 do 90% hiperprolaktinemičnih pacijenata pri čemu ovaj procenat varira u zavisnosti od upornosti sa kojom se traži. U muškaraca je izuzetno retka i sreće se obično kod ginekomastije.
Gonadalna disfunkcija, ispoljena kao amenoreja, ili oligoamenoreja, i/ili anovulacija i sterilitet prisutna je u oko 90% žena sa PRL ekcesom.

Amenoreja je obično sekundarna, retko primarna. Gonadalna disfunkcija u žena posledica je inhibitornog efekta PRL na hipotalamično-hipofizno-gonadalnu osovinu, osim u slučajevima sa prisustvom velikih ili invazivnih tumora gde nastaje kao posledica destrukcije gonadotropin sekretujućih ćelija.

U hiperprolaktinemičnih pacijenata smanjena je pulsativna sekrecija LHRH iz hipotalamusa i premda je hipofizna rezerva gonadotropina normalna, oštećeno je njihovo epizodno lučenje. U žena postoji nizak nivo estrogena čime je pozitivni povratni efekat estrogena na sekreciju FSH i LH inhibiran. Inhibirana je i sekrecija progesterona. Zbog deficita estrogena u žena se vremenom pojavljuje i suvoća vaginalne sluznice, smanjenje libida kao i osteopenija.

Tipično povlačenje sekundarnih seksualnih karakteristika se retko viđa. U manjeg broja žena može doći i do pojave hirzutizma, seboreje i akni kao posledica povećanja nivoa dihidroepiandrostendiona (DHEA) i slobodnog testosterona.

U osoba muškog pola tipična manifestacija PRL ekscesa je hipogonadizam, retko praćen pojavom galaktoreje. Inicijalno obično dolazi do pada libida i potencije, što neretko biva tumačeno kao posledica uticaja psiholoških faktora usled čega se dijagnoza bolesti postavlja kasno, najčešće kada dođe do ispoljavanja znakova kompresivnog sindroma (u slučaju prolaktinoma). Vrednosti serumskog testosterona su niske uz normalan ili subnormalan nivo gonadotropina.

U slučaju postojanja makroadenoma pored opisanih, mogu se javiti simptomi i znaci kompresivnog sindroma, kao što su glavobolja, povraćanje centralnog tipa, poremećaji vida sa ispadima u vidnom polju, lezije kranijalnih nerava, znaci hipopituitarizma i itd. Kompresivni sindrom se ćešće sreće u osoba muškog pola. 

Kako se radi pregled i uspostavlja dijagnoza hiperprolaktinemije?

Dijagnoza bolesti hiperprolaktinemije se postavlja na osnovu anamnestičkih podataka, kliničkog nalaza i laboratorijske i neuroradiološke eksploracije. Cilj je da se dokaže postojanje povećanog nivoa PRL ali i da se jasno razdvoje sva ona stanja koja do njega mogu dovesti. Drugim rečima, biohemiski dokaz povećanog nivoa PRL u serumu i identifikacija patološkog procesa dve su osnovne karakteristike dijagnostičkog procesa.

Bitno je istaći da se pri kliničkom pregledu žena sa poremećajem menstrualnog ciklusa obavezno mora učiniti i eksploracija dojki, bez obzira na pozitivnu ili negativnu anamnezu o galaktoreji. Kod muškaraca posebno treba obratiti pažnju na postojanje znakova koji bi ukazivali na smanjenje funkcije adenohipofize, obzirom da se kod njih dijagnoza ćesto postavlja kasno.

Određivanje bazalne koncentracije PRL u serumu još uvek je najvredniji test u dijagnozi ovog poremečaja. U slućaju izrazito povećanih vrednosti PRL dijagnoza može biti postavljena na osnovu jednog ili dva uzorka seruma, ali je češće potrebno višekratno određivanje posebno u bolesnika kod kojih su vrednosti samo neznatno povećane. Već na osnovu bazalnih vrednosti možemo se dijagnostički odrediti.

Tako, vrednosti bazalnog PRL veće od 200 ng/ml praktično znače dijagnozu prolaktinoma i obično ukazuju na postojanje makroadenoma i selarnog uvećanja. Umereno povećanje bazalnog PRL od 100 do 200 ng/ml obićno je posledica prolaktinoma koji po svojoj velićini može biti makro ali i mikroadenom. Pacijenti sa blagom hiperprolaktinemijom od 20 do 100 ng/ml predstavljaju najveći dijagnostički problem, s obzirom da mikroprolaktinomi ali i drugi razmatrani uzroci mogu usloviti ovaj stepen povećanja PRL.

Primena funkcionalnih stimulacijskih i/ili supresivnih testova (TRH test, Levodopa test i dr.) pokazali su ograničenu dijagnostičku vrednost, te nisu u rutinskoj primeni. Ako klinički i biohemiski nalazi upućuju na prisustvo bolesti hipofize i hipotalamusa neophodno je učiniti detaljnu neuroradiološku eksploraciju selarnog i paraselarnog predela.

Zahvaljujući savremenim radiološkim tehnikama (CT - kompjuterizovana tomografija, MR - magnetna rezonanca) danas je moguće sa sve većom preciznošću dijagnostikovati i vrlo male prolaktinske tumore, koji se ne vide uobičajenom radiološkom obradom sele. U bolesnika sa većim tumorima potrebno je sprovesti i detaljno neurološko-oftalmološko ispitivanje.

Normalizovati vrednosti prolaktina i ukloniti tumor ukoliko ga uma

Glavni cilj terapije hiperprolaktinemija jeste trajno normalizovanje vrednosti prolaktina, ali i uklanjanje ili redukovanje tumora ako je prisutan. Pre započinjanja terapije vrlo je bitno utvrditi neposredni uzrok povećanja PRL jer od toga u mnogome zavisi i koncepcija lečenja. U zavisnosti od etiološkog uzroka hiperprolaktinemiju možemo lečiti primenom lekova – medikamentno, hiruški ili primenom zračne terapije.

Medikamentna terapija zauzima primarno mesto u lečenju hiperprolaktinemija. Ona podrazumeva primenu dopaminskih agonista koji u vrlo kratkom periodu i vrlo efikasno snižavaju nivo PRL u praktićno svih pacijenata. Bromokriptin je danas najprimenjivaniji agonist dopamina i pokazao se kao vrlo potentan lek posebno u bolesnika sa PRL sekretujućim adenomom.

Ovaj polisintetski ergot alkaloid suprimira sekreciju PRL direktnom stimulacijom dopaminskih receptora na membrani laktotropnih ćelija hipofize ali dovodi i do smanjenja velićine tumora - u slučaju njegovog postojanja, redukcijom i citolizom tumorskih ćelija. Za najveći broj pacijenata dnevna doza bromokriptina se kreće od 2,5 do 10 mg (podeljena u više doza), mada može biti i veća.

Lečenje se započinje minimalnom dozom leka pred spavnje uz postepeno povećanje do maksimalne doze u narednim danima, čime se izbegava ili značajno smanjuje pojava pratećih nus efekata kao što su mučnina, gađenje, povraćanje, glavobolja, vrtoglavica, postularna hipotenzija.

Terapija može trajati više godina i nema poznatih neželjenih efekata. U slučaju graviditeta sa primenom bromokriptina se prekida i nastavlja se tek nakon porođaja.

Dobri rezultati u kontroli hiperprolaktinemije postižu se primenom i drugih dopaminskih agonista kao što su Lizurid, Mesulerin, Pergolid.

Hiruška terapija se primenjuje u slučaju postojanja makroadenoma koji ne raguju na medikamentoznu terapiju. Transvenoidalnom resekcijom mikroprolaktinoma u 80 do 90% pacijenata dolazi do normalizacije koncentracije prolaktina u serumu već u prvih 24 sata, uz mali stepen morbiditetra i mortaliteta, stepen recidiva nije mali i procenjuje se na 40% u periodu od šest godina.

U bolesnika sa makroprolaktinomom efekat hiruške terapije je još manje zadavoljavajući. U 30% pacijenata dolazi do normalizacije prolaktina, a stepen recidiva se procenjuje na više od 80%. Obično ovi pacijenti zahtevaju primenu bromokriptina u dugogodišnjem periodu nakon hiruške intervencije.

Zračna terapija se ne preporučuje kao primarni vid lečenja jer je pad koncentracije prolaktina nakon nje je mali a rizik od nastanka hipopituitarizma značajan. Njena primena može biti indikovana kod makroprolaktinoma sa brzim ili perzistentnim rastom uprkos primeni dopaminskih agonista i hiruškog tretmana ili nakon hiruškog zahvata u pacijenata intolerantnih na dopaminske agoniste.

Tok i prognoza prolaktinskog escesa zavisi od uzroka koji je do njega doveo. U slučaju postojanja prolaktinskog tumora u formi makroadenoma usled njegovog rasta i ekspanzije može doći do ozbiljnih oštećenja vida kao i postepenog razvoja insuficijencije prednjeg, ali i zadnjeg režnja hipofize.