Hronični virusni hepatitis B i C

Hronični virusni hepatitis se danas definiše kao zapaljenje jetre koje traje duže od šest meseci, a uzrokovano je nekim od primarno hepatotropnih virusa: virusom hepatitisa B, C, D ili G. Ovaj klinički entitet je bio i ostao jedan od najvažnijih i najtežih globalnih problema humane medicine. U značajnom procentu dovodi do razvoja ciroze jetre, hronične hepatocelularne insuficijencije i hepatocelularnog karcinoma (HCC). Pretpostavlja se da oko 700 miliona ljudi (više od 10% svetske populacije) ima hroničnu infekciju ovim virusima sa značajnim hroničnim oštećenjem jetre.

Hepatitis B virus (HBV) je širom sveta poznat kao izazivač akutnog i hroničnog hepatitisa.

Primarna (akutna) HBV infekcija protiče najčešće asimptomatski (60% inficiranih) kao samo - ograničavajuća bolest sa kompletnim izlečenjem kod 90-95% obolelih posle 2-3 meseca. Vrlo retko (oko 1% ikteričnih formi akutnog hepatitisa B) protiče pod kliničkom slikom fulminantnog hepatitisa sa akutnom insuficijencijom jetre i smrtnim ishodom kod 60-90% obolelih. U nešto višem procentu (2-3%), akutni virusni hepatitis B se može klinički prezentovati kao subakutni cirogeni hepatitis sa smrtnošću do 50%. Najveći epidemiološki i klinički problem je činjenica da 5-10% bolesnika sa akutnom HBV infekcijom ne uspeva da eliminiše virus, razvija hroničnu infekciju sa varijabilnom kliničkom slikom. Ovo zavisi od mnogih faktora: uzrasta bolesnika u vreme zaražavanja, pola, stanja individualnog imunskog odgovora, itd. Okvirno 15 - 40% bolesnika sa hroničnom HBV infekcijom, tokom narednih godina/decenija, razvija cirozu jetre i/ili HCC. Zbog komplikacija koje nastaju kod bolesnika sa dekompenzovanom cirozom jetre (gastroinestinalno krvarenje, hepatorenalni sindrom, hepatička koma, bakterijske infekcije), godišnje u svetu umire oko milion ljudi. Incidenca HCC, kod bolesnika sa hroničnom HBV infekcijom, progresivno raste u svetu i danas je to peti najčešći kancer u humanoj medicini, sa godišnjim smrtnim ishodom kod skoro 500 000 bolesnika.

Prevalenca HBV infekcije je različita u raznim delovima sveta. Gledano u celini, oko 45% globalne populacije živi u oblastima sa visokom prevalencom hronične HBV infekcije.U Aziji, sub - Saharskoj Africi i na Pacifiku prevalenca iznosi oko 8%. U ovim područijima infekcija se najčešće prenosi sa zaražene majke na novorodjeno dete (perinatalna transmisija) ili se dete zarazi u ranom detinjstvu. Perinatalna infekcija, zbog imunske nezrelosti novorodjenčeta, uglavnom vodi ka hroničnoj HBV infekciji. Zbog toga, ovi regioni imaju i visoku prevalencu HCC, što rezultira činjenicom da je ovaj klinički entitet jedan od tri vodeća uzročnika smrtnosti u ovim regionima.

Mediteranske zemlje, zemlje centralne i istočne Evrope, zemlje Srednjeg Istoka i Amazonskog bazena imaju intermedijarnu prevalencu hronične HBV infekcije (1-8% ukupne populacije).

Najčešći načini prenosa HBV infekcije u ovim regionima su seksualni (oko 50% inficiranih), nozokomijalni (intrahospitalni) i parenteralni put. Preko 95% zaraženih su odrasle, imunokompetentne osobe koje najčešće spontano eliminišu virus. Pretpostavljamo da u našoj zemlji više od 2% populacije ima hroničnu HBV infekciju. U severozapadnoj Evropi, Severnoj Americi i Australiji prevalenca hronične HBV infkcije je niža od 1%.

Infekcija se uglavnom prenosi seksualnim putem ili intravenskim uzimanjem narkotika. Nozokomijalna infekcija se beleži relativno i retko, u malim sredinama (porodica, neka bolnička odeljenja) i po pravilu je vezana za loše primenjene univerzalne mere prevencije ili nepažljivo rukovanje medicinskim instrumentima. U nekim grupama stanovništva prevalenca hronične HBV infekcije može biti visoka npr. medju emigrantima iz endemskih krajeva. Transmisija HBV infekcije. HBV je prisutan u krvi, pljuvački, semenoj tečnosti, vaginalnom sekretu, menstrualnoj krvi, a u znatno nižim koncentracijama u znoju, mleku dojilje, suzama i urinu inficirane osobe. Virus je veoma otporan u spoljašnjoj sredini i lako se prenosi putem kontakta sa inficiranim telesnim tečnostima. U principu, transmisija se ostvaruje na dva načina: horizontalnim ili vertikalnim putem. Kada govorimo o horizontalnom putu najčešće mislimo na seksualni, parenteralni i indirektni prenos HBV infekcije. Rizik od infekcije, posle uboda kontaminiranom iglom ili povrede hirurškim instrumentom, kreće se od 7 do 30%. Vertikalni put podrazumeva prenos HBV infekcije sa inficirane majke na dete prilikom porodjaja. Ne treba smetnuti sa uma, da skoro 1% trudnica u Beogradu ima hroničnu HBV infekciju.

Hronični hepatitis B (HHB) najčešće protiče kao blaga ili asimptomstka bolest, što u krajnjoj instanci znači da je bolest najčešće neprepoznata i nedijagnostikovana. Samo oko 30% bolesnika imaju nekarakteristične simptome bolesti, kao što su malaksalost, lako zamaranje, slabiji apetit, tup bol u desnom hipohondrijumu ili epigastrijumu.

Moguća je i pojava ekstrahepatičkih manifestacija, kao što su vaskulitis, artralgije i  slično. Bolest se obično otkrije slučajno prilikom rutinskog ili periodičnog uzimanja krvi za proveru biohemijskih paramatera (povišena aktivnost serumskih aminotransferaza) ili prilikom dobrovoljnog davanja krvi kada se verifikuje HBsAg pozitivnost. Egzaktna dijagnoza se postavlja virusološkim analizama (odredjivanje markera HBV u krvi, nivoa viremije - HBV DNK PCR metodom, u poslednje vreme i odredjivanjem genotipa HBV) kao i biopsijom jetre sa histopatološkim pregledom bioptata jetre (odredjivanje indeksa histopatološke aktivnosti).

Trenutno, ne postoji apsolutna, sveobuhvatna i efikasna medikamentozna terapija. Naravno, osnovni cilj terapije je usporavanje/zaustavljanja toka bolesti i eliminacije realne opasnosti od razvoja
ciroze jetre i HCC.

Značajan napredak u lečenju ostvaren je pojavom pegilovanog interferona α-2a (180 μg, sc, jednom nedeljno, tokom 48 nedelja) jer dovodi do HBeAg serokonverzije kod 25-47% lečenih, sniženja virusnih kopija ispod 100 000 /ml kod preko 30% lečenih, i gubitka HBsAg kod 3% lečenih bolesnika.

Analozi nukloez(t)ida, uključujući lamivudin, adefovir, entecavir i drugi, pokazali su se efikasnim u lečenju HHB. Lamivudin inhibira DNK sintezu HBV prekidanjem lanca replikacije DNK. Većina bolesnika zahteva tretman duži od godinu dana, u dozama od 100 mg/24h. Stabilan virusološki odgovor se postiže kod 20-30% lečenih. Posle jednogodišnjeg perioda, zbog mutacije virusa, kod 20% lečenih bolesnika razvija se rezistencija na lek. Tokom poslednje četiri godine lamivudin, sa značajnim terapijskim uspehom dajemo bolesnicima sa subakutnim cirogenim hepatitisom B i dekompenzovanom posthepatitisnom B cirozom. Adefovir je fosforilisani aciklični purinski nukleozidni analog. Kao monoterapija pripada »prvoj liniji« terapijskih mogućnosti kod bolesnika sa HHB. Daje se u dozi od 10 mg/24h, tokom godinu dana. Stabilan virusološki odgovor ima oko 15% lečenih bolesnika.

U toku su predklinička i klinička ispitivanja nekoliko antivirusnih lekova, kao i terapijskih vakcina. Monoterapija, po svemu sudeći, nije najoptimalniji i najefikasniji terapijski pristup u lečenju bolesnika sa HHB. Kombinovana terapija (antiviruni lekovi, imunomodulatori) sa različitim dizajnom protokola, najverovatnije bi mogla da značajno redukuje mogućnost pojave mutantnih formi HBV i poveća efikasnost lečenja. Naravno, ovakav terapijski pristup doneo bi dodatne finansijske troškove, već i onako skupoj monoterapiji HHB.

Zahvaljujući novoj rekombinantnoj DNK tehnologiji, kao i dostignutom znanju o strukturi i genomskoj organizaciji HBV, dobijena je rekombinatna, neinfektivna virusna vakcina »proizvedena« od strane gljivice kvasca u čiji je genom inkorporiran deo genoma HBV odgovoran za kodiranje HBsAg. Najnovija vakcina »treće generacije« pored HBsAg sadrži i pre - S1 i pre -S2  antigen (sve su to antigeni koji pripadaju omotaču virusa hepatitisa B). Stepen serokonverzije (pojava zaštitnih anti - HBs antitela) nakon treće doze vakcine postiže se kod 96 - 100% vakcinisane dece i adolescenata, kod 94 - 99% odraslih osoba (do 40 godine života) i kod 81 - 91% osoba starijih od 40 godina.

Neželjeni efekti vakcine su retki, blagi i prolazni. Kontraindikacije za vakcinu gotovo da nema i svode se na samo dve činjenice: osobe preosetljive na proteine gljivice kvasca i osobe sa teškim febrilnim infekcijama.

Centar za kontrolu bolesti (CDC) u Atlanti usvojio je strategiju za eradikaciju HBV infekcije i ona obuhvata samo četiri mere:

• prenatalno testiranje trudnica na HBsAg u cilju identifikacije novorodjenčadi koji zahtevaju imunoprofilaksu i identifikaciju ukućana koji zahtevaju vakcinaciju;
• rutinska vakcinacija novorodjenčadi HBsAg negativnih majki; 
• vakcinacija adolescenata;
• vakcinacija odraslih osoba koji su izloženi riziku HBV infekcije.

Pretpostavlja sa da oko 170 miliona ljudi širom sveta, a u Srbiji  oko 100 000, ima hroničnu hepatitis C virusnu ( HCV) infekciju. Medjutim, ova infekcija je dokazana samo kod 25% inficiranih jer su simptomi bolesti ili odsutni ili nekarakteristični, te se otkriva najčešće slučajno prilikom rutinskog testiranja krvi. Procenjuje se da će ova tiha i podmukla pandemija rezultirati maksimalnim brojem inficiranih tek negde oko 2020. godine.

Genom HCV pokazuje veliku heterogenost, što se tumači velikim brojem grešaka u procesu transkripcije i nedostatkom reparacionih mehanizama. Ovo rezultira činjenicom da postoji 6 genotipova HCV (označenih brojkama od 1 do 6) i 74 podtipa (označenih slovima a,b,c...), i bezbroj kvaizispecijesa. Postojanje kvazispecijesa je jedno od mogućih objašnjenja mehanizma kojima virus izbegava imunski odgovor domaćina i dovodi do perzistiranja HCV infekcije. Neke studije ukazuju da genotip 1 uzrokuje agresivniji tok bolesti i bržu progresiju hroničnog hepatitisa C (HHC) u cirozu jetre. U našoj sredini oko 65% bolesnika inficirano je genotipom 1.

HCV je otporan na niske temperature, a na sobnoj temperaturi preživljava 2-3 dana. Izlaganje temperaturi od 65ºC duže od 30 minuta inaktivira virus. Virus je osetljiv i na zamrzavanje i odmrzavanje, delovanje jonizujećeg i ultraljubičastog zračenja. Lipoporoteinski omotač čini ga osetljivim na organske rastvarače i deteredžente.

Izvor infekcije je uvek čovek, sa akutnom ili hroničnom HCV infekcijom. Virus je dokazan i gotovo svim telesnim tečnostima: krv, pljuvačka, urin, stolica, semena tečnost, vaginalni i cervikalni sekret. Ipak, najčešći put prenosa je parenatalni tj. putem krvi i derivata.

Nakon 1994. godine, sa početkom rutinskog tesiranja svake jedinice krvi na anti-HCV antitelo i u našoj sredini, prenošenje ovog virusa transfuzijama i derivatima krvi, nema epidemiološki značaj. Danas, najveća opasnost preti intravenskim narkomanima. Respektibilnu opasnost nose body piercing, tetovaža, verski obredi (npr. cirkumcizija), upotreba tudjih predmeta za ličnu higijenu i korišćenje medicinskih instrumenata i uredjaja za neke preglede i lečenje (npr. sonde, endoskopi, aparati za hemodijalizu, itd). Procenjeni rizik za prenos HCV infekcije perkutanom povredom tokom medicinskih intervencije iznosi od 3% do 10%. Infekcija polnim putem je moguća, posebno ako postoje ozlede i ranice na koži i sluznicama, pri čemu su promiskuitetne osobe u većem riziku. Prenošenje infekcija sa majke na dete tokom porodjaja je moguće i stopa vertikalne transmisije se kreće oko 5% ukoliko majka ima hroničnu HCV infekciju. Kod skoro 40% inficiranih i pored kvalitetno uzete epidemiološke ankete, ostaje nejasan (nepoznat) način transmisije.

Akutna HCV infekcije najčešće protiče kao asimptomatska bolest, znatno redje (15-20%) kao manifestne bolesti (ikterična forma), a izuteno retko kao fulminatni hepatitis sa hepatocelularanom insuficijencijom. Medjutim, posle akutnog hepatitisa većina bolesnika (55 - 85%) ne uspeva da eliminiše virus, te razvijaju doživotnu, hroničnu HCV infekciju.

Većina tih bolesnika nema simptome bolesti, te se bolest najčešće otkrije slučajno putem rutinskih biohemijskih analiza ili prilikom dobrovoljnog davalaštva krvi. Ne tako retko, dijagnoza bolesti se postavi u fazi dekompenzovane ciroze jetre. Prirodni tok HHC dovodi do razvoja ciroze jetre kod 20% bolesnika, obično posle 20 - 30 godina trajanja. Pošto ovaj virus ima i onkogeni potencijal, smatra se da je on odgovoran za 60% malignih tumora jetre. Zato ne treba da čudi podatak, da godišnje u svetu umire oko 300 000 ljudi od posledica hronične HCV infekcije.

Bitna karakteristika hronične HCV infekcije je prisustvo značajnog broja ekstrahepatičkih manifestacija kod bolesnika, kao što su esencijalna mešovita krioglobulinemija tip II i III, membranoproliferativni glomerulonefritis, porphyria cutanea tarda, itd. Naime, sam virus pokazuje tropizam za matične ćelije kostne srži i cirkulišuće monocite što rezultira stvaranjem cirkulišućih imunokompleksa koji se talože na endotel sitnih krvnih sudova.

Najznačajniju dijagnostičku vrednost imaju povišene aktivnosti serumskih aminotransferaza (AST/ALT) koje, ujedno, kod bolesnika sa hroničnom HCV infekcijom često fluktuiraju (tzv. talasanje aktivnosti aminotransferaza) u vremenu praćenja. Pored ovoga, umereno povišene vrednosti gama globulina u elektroforezi proteina plazme, su najčešći razlozi sa dalje serološko i virusološko ispitivanje bolesnika.

Detekcija anti - HCV antitela u serumu je najpraktičniji način za dokazivanje preležane ili aktuelne HCV infekcije; koriste se komercijalni imunosorbent test (ELISA) i rekombinantni imunoblot test (RIBA). Virusloška metoda koja se najčešće koristi u detekciji virusne replikacije (HCV RNK) je tehnika lančane reakcije polimerazcije (PCR tehnika). HCV RNK pozitivnost u serumu može se dokazati već posle 2 nedelje od trenutka infekcije. Nivoi viremije kod bolesnika sa hroničnom HCV infekcijom se obično kreće od više stotina hiljada do više miliona virusnih kopija u 1 ml seruma.

U cilju postavljanja egzaktne dijagnoze HHC neophodna je biopsija jetre. Histopatološki nalaz omogućava potvrdu kliničke dijagnoze, ali i odredjivanje numeričkog stepena nekroinflamotorne aktivnosti (grading) i stepena fibroze (staging) što, sa velikom verovatnoćom, ukazuje na dalju evoluciju bolesti. Pored toga, izveštaj patologa pruža korisne infromacije o mogućim dodatnim oboljenjima jetre (npr. alkohol, autoimunost) i olakšava definitivnu odluku o neophodnosti uključivanja antivirusne terapije.

Rano otkrivanje hronične HCV infekcije, postavljanje egzaktne dijagnoze HHC, uz pravovremeno i adekvatno lečenje, daju realnu nadu za izlečenje.

Ciljevi moderne terapije (imunomodulatorne/antivirusne) su mnogostruki:

• eradikacija HCV
• prevencija ciroze jetre i HCC
• redukcija ekstrahepatičkih manifestacija
• poboljšanje kvaliteta života
• prevencija prenosa infekcije na neinficirane osobe

Terapija se prilagodjava svakom bolesniku (individualizacija terapije) u zavisnosti od odmaklosti bolesti, genotipa virusa, nivoa viremije, opšteg stanja bolesnika, uzrasta, postojanja pregzistentnih hroničnih bolesti, motivisanosti bolesnika, itd. Opšteprihvaćeni (doktrinarni) stav je da se bolesnica sa HHC leče pegilovanim interferonom u kombinaciji sa ribavirinom. Dva pegilovana interferona (PEG-IFN) dobila su licencu. Prvi, PEG-IFN 2b koji se dozira prema telesnoj masi (0.5- 1.5 μg) sa antivirnsim lekom ribavirinom (11 mg/kg/24h). Drugi, koji mi koristimo, PEG-IFN 2a koji se koristi u fiksnoj dozi (90, 135 ili 180 μg, jednom nedeljno) sa ribavirionom 800-1200 mg, pro die. Trajanje terapije odredjeno je genotipom HCV. Naime, bolesnici inficirani genoti povima 1,4,5 i 6 leče se 48 nedelja, a bolesnici inficirani geneotipom 2 ili 3 leče se 24 nedelja.

Stabilan virusološki  odgovor (bolesnik je HCV RNK negativan i šest meseci po okončanju lečenja) se postiže kod 46-52% bolesnika inficiranih genotipovima 1,4,5 i 6, odnosno 76-84% bolesnika inficiranih genotipom 2 i 3. Redukcija stepena fibroze postiže se kod 50% lečenih bolesnika. Kod bolesnika inficiranih genotipom 1 i 4 savetuje se odredjivanje viremije (PCR metodom)  posle 12 nedelje lečenja (»time point to check«). Ukoliko je bolesnik i dalje HCV RNK pozitivan uz značajan broj virusnih kopija, tj. nije postignut rani virusološki odgovor, savetuje se prekid kombinovane terapije.

Bolesnici moraju biti potpuno informisani o mogućim štetnim efektima ove kombinovane terapije. Naime, IFN terapija može uzrokovati, vrlo retko, ozbiljna bolesna stanja, kao što su depresija i hipotireoidizam. Relativno često se sreću flu-like sindrom, insomnija, alopecija, malaksalost, leukopenija i trombocitopenija. Najčešći neželjeni efekat ribavirina je anemija (pad koncentracije hemoglobina za 30 g/L tokom prve nedelje lečenja). Značajno redji neželjeni efekti su insomnija, pruritus, raš, mučnina, gubitak apetita, itd. Zbog toga su u toku studije sa manje toksičnim analozima ribavirina, kao što su levovirin i viramidin.

U bližoj budućnosti treba očekivati uključenje u lečenje HHC, sa manjim ili većim terapijskim uspehom i različite analoge nukleozida, terapijske vakcine, thymosin-α1, inhibitori proteaze ili polimeraze, itd

Hronični virusni hepatitis, u principi, ne limitira radnu sposobnost obolele (inficirane) osobe.

Pri iznošenju ovog egzaktnog stava, polazi se od sledećih činjenica:

• hronični virusni hepatitis ne karakteriše hronična hepatocelularna insuficinencija jer jetra:
  • ima moć regeneracije (životni vek  zdravog hepatocita iznosi do 300 dana, a inficiranog 10-100 dana)
  • ima veliku rezervu: kritična masa iznosi 300-420 gr funkcionalnih hepatocita, a jetra u proseku ima oko 1200 gr hepatocita
• hronični virusni hepatitis, najčešće, protiče kao neevolutivna - neprogresivna bolest. U slučaju da se radi o evolutivnoj bolesti (progresiji kao cirozi jetre), dostupna je antivirusna/ imunomodulatorna terapija sa značajnom efikasnošću.

U slučaju egzacerbacije hronične HBV/HCV infekcije, koju karakteriše skok aktivnosti AST/ALT ( 5-10 puta), obično bez hiperbilirubinemije, savetuje se mirovanje (bolovanje) u trajanju od 30-60 dana, zavisno od toka bolesti. Bolovanje se predlaže i kod bolesnika koji primaju interferonsku terapiju i imaju izražene neželjene efekte: malaksalost, nesanicu, psihičke promene, glavobolju, bolovi u mišićima, itd.Svi ovi simptomi imaju tranzitorni karakter i, po obustavljanju ili završetku terapije, brzo prolaze. Bolesnici koji primaju antivirusnu terapiju (analozi nukleozida ili nukleotida) nemaju značajnije neželjene efekte lečenja, te ne zahtevaju bolovanje. Bolesnici sa posthepatitisnom, kompenzovanom cirozom jetre imaju ograničenu radnu sposobnost. Oni imaju značajno smanjen broj funkcionalnih hepatocita, a intezivan fizički napor (npr.fizički radnici, rudari, drvoseče, profesionalni sportisti i dr.) redukuje protok krvi kroz portni sistem, čak za 80%.

Ukoliko se zna, da je saturacija kiseonikom i v. porti samo 60% i da kroz jetru protiče samo 20% arterijske krvi, dodatni smanjeni protok krvi kroz jetru, može dovesti do tzv. ishemijskog hepatitisa i pogoršanja osnovnog toka bolesti.Promena radnog mesta, koje iskjučuje mogućnost kontinuiranog i intezivnog fizičkog napora, bilo bi idealno rešenje. Bolesnici sa posthepatitisnom, dekompenzovanom cirozom jetre zbog pretećih i čestih, po život opasnih komplikacija ( krvarenje iz variksa jednjaka, hepatička encefalopatija, ozbiljne bakterijske infekcije, hepatorenalni sindrom, spontani bakterijski peritonitis, razvoj hepatocelularnog karcinoma), ne mogu se smatrati radno sposobnim. U prilog ovome ide i čenjenica da manifestna ili subklinička hepatička  encefalopatija, koja gotovo redovno prati bolesnika u ovom stadijumu bolesti, može značajno uticati na kvantitet i kvalitet rada. Jedina radikalna i medicinski opravdana terapijska mera za ove bolesnike, ukoliko se ispune i neki drugi uslovi, jeste transplantacija jetre.