ACE inhibitori u prevenciji ateroskleroze, infarkta i šloga

Rezultati velikog broja eksperimentalnih radova i više kliničkih studija pokazali su da ACE inhibitori u značajnoj meri mogu da utiču na različite pojave u toku procesa  ateroskleroze. Povoljno antiaterogeno dejstvo ACE inhibitora se, generalno gledajući, zasniva na njihovoj sposobnosti popravljanja poremećene dinamičke ravnoteže između endotel - zavisne relaksacije i kontrakcije. Smatra se da se to prevashodno ostvaruje inhibicijom sinteze angiotenzina II i prevencijom razgradnje bradikinina u krvnim sudovima te potenciranjem njegovog dejstva.

Dobro je poznato da povećana koncentracija angiotenzina II u zidu krvnog suda, nastala dejstvom kardiovaskularnih faktora rizika, stimuliše lipidnu peroksidaciju, stvaranje slobodnih kiseoničnih radikala, ekspresiju proinflamatornih gena, sintezu hemotaktičkih faktora i adhezionih molekula. Sve ovo rezultira nastankom disfunkcije endotela i posledičnom proliferacijom vaskularnog glatkog mišića.

Suprotno tome, bradikinin stimuliše sintezu eNOS, inhibira ekspresiju monocita i adhezionih molekula, ima antiproliferativno dejstvo, stimuliše sintezu tkivnog aktivatora plazminogena i tako popravlja funkciju endotela.  ACE inhibitori, dakle, mogu potencirati NO-izazvanu vazodilataciju, redukovati neurohumnoralnu vazokonstrikciju u toku ishemije, a smanjenjem oksidativnog stresa mogu popraviti endotelnu disfunkciju. Na ovaj način oni usporavaju proces ateroskleroze, popravljaju fibrinolizu, inhibiraju aktivaciju trombocita i popravljaju remodeliranje zida krvnog suda.

Među lekovima iz ove grupe generalno postoji kvantitativna razlika u sposobnosti popravljanja poremećene endotelne funkcije.Sa tog stanovišta lekovi se mogu biti
•  Tkivno specifični – inhibiraju enzim u vaskularnom tkivu
•  Serum specifični – inhibiraju enzim u cirkulišućoj krvi
Ramipril, perindopril, a velikim delom i kvinapril su tkivno-specifični ACE inhibitori. Ovi lekovi su lipofilniji, imaju veći kapacitet vezivanja za enzim, a zahvaljujući potenciranju vaskularnih efekata bradikinina znatno su efikasniji u popravljanju endotelne disfunkcije od ostalih predstavnika grupe. Iako neki autori smatraju da tkivno-specifični ACE inhibitori nemaju prednost u odnosu na serum-specifične u tretmanu koronarne arterijske bolesti, i uprkos nedostatku komparativnih kliničkih studija, ostaje preporuka upotrebe ramiprila ili perindoprila u prevenciji sekundarnog kardiovaskularnog rizika.

Rezultati TREND (Trial on Reversion Endothelial Dysfunction) studije prvi put jasno su  pokazali da primena jednog ACE inhibitora, kvinaprila, značajno popravlja vazomotorni odgovor kod pušača sa koronarnom bolešću. Analiza angiograma pre, i šest meseci posle svakodnevne primene kvinaprila, pokazala je značajno popravljanje paradoksalne vazokonstrikcije koja se javlja posle  primene acetilholina, a koja predstavlja direktan znak endotelne disfunkcije.

QASAR (Quinapril Antiischemia and Symptoms of Angina Reduction trial) studija samo je dodatno potvrdila mogućnost primene kvinaprila u otklanjanju poremećaja nastalih u funkciji endotela kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću. Najnovija istraživanja pokazala su da primena malih doza kvinaprila značajno redukuje i nivoe markera vaskularne inflamacije (TNF-alfa  CRP) što dodatno može biti od značaja u popravljanju disfunkcije endotela u nekim slučajevima, na primer kod pacijenata sa preležanim infarktom. Ako ovome dodamo i klinički dokazano povoljno dejstvo kvinaprila u prevenciji vaskularnih komplikacija posle koronarne revaskularizacije (bypass graft) (IMAGINE studija) jasno je da ovaj lek može imati značajnu ulogu u pokušaju popravljanja disfunkcije endotela u različitim kliničkim situacijama.

Danas se, međutim, u prevenciji komplikacija disfunkcije endotela, prednost daje ramiprilu i perindoprilu. Ovaj stav se zasniva na rezultatima dve velike, multicentrične kliničke studije, izvedene na velikom broju pacijenata: HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation)  i EUROPA (The EURopean trial on reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery diseases).

HOPE studija potvrdila je efikasnost ramiprila kod starijih pacijenata sa visokim rizikom za kardiovaskularna oboljenja i šlog (dijabetes, hiperternzija, periferna obstruktivna vaskularna bolest). Ovaj lek je, u značajnoj meri (za oko 22%), smanjio incidencu smrtnosti usled srčanog zastoja, šloga ili infarkta miokarada.  

Rezultati EUROPA studije pokazali su redukciju kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta (infarkt miokarda, srčani zastoj) za oko 20%, posle duže primene perindoprila, kod široke populacije pacijenata sa stabilnom koronarnom bolešću bez obzira na nivo kardiovaskularnog rizika.

Serija kliničkih substudija (PERTINENT, PERFECT, PREAMI, PROGRSS) dodatno je  pojasnila multipni antiaterosklerotski profil ovog ACE inhibitora u smislu smanjenja nivoa markera zapaljenjske reakcije, tromboze, stabilizacije plaka, uravnoteženja fibrinolize i značajnog popravljanja endotelne disfunkcije, što je opravdalo mogućnost njegove rutinske upotrebe posle infarkata ili šloga.

Zahvaljujući svim navedenim svojstvima može se konstatovati da su ACE inhibitori efikasni lekovi u prevenciji za

•  Infarkt miokarda
• Reinfarkt
• Angina pektoris
•  Moždani udar (šlog)
•  Terminalne bubrežne bolesti 
•  Morbiditet udružen sa srčanom insuficijencijom

ACE infibitori tako smanjuju mortalitet (smrtnost) od navedenih obolenja. Osim toga, ovi  lekovi se sasvim dobro podnose i imaju malo neželjenih efekata i kontarindikacija.

Polazeći od činjenice da godišnje u svetu umre više od 12 miliona ljudi samo od posledica kardiovaskularnih bolesti, prof. Salim Yusuf, sa McMaster Univerziteta u Kanadi, došao je do interesantne pretpostavke. Naime, ukoliko bi 50% pacijenata u razvijenim zemljama i 25% u zemljama u razvoju, koji pate od vaskularnih oboljenja, uzimalo ACE inhibitore, godišnje bi se moglo prevenirati čak oko 400.000 smrtnih ishoda i oko 600.000 nefatalnih kardiovaskularnih događaja.

Imajući u vidu da je sasvim jasno ustanovljena centralna uloga dugo delujućih, lipofilnih, tkivno-specifičnih ACE inhibitora u kardiovaskularnoj zaštiti, očekuje se da se u bliskoj budućnosti precizno razmotri njihova rutinska upotreba u sekundarnoj kardiovaskularnoj prevenciji, slično kao što je to slučaj sa acetilsalicilnom kiselinom, BETA-blokatorima ili statinima.