Pandemija virusom influence H1N1: priča koja se nastavlja

Infulenca je važna virusna infekcija, epidemijskog/pandemijskog potencijala, koja uzrokuje značajan morbiditet i mortalite. Prva pandemija, validno dokumentovana, desila se 1580.godine, i od tada opisana je 31 pandemija. Najteža je bila 1918-1919. godine sa najmanje 20 miliona umrlih, a poslednja 1968.godine, tzv.Hong-Kongški grip. Naredenih decenija, svake naredne, pa do treće godine, dešavale su se epidemije sa značajnim brojem obolelih i umrlih usled različitih komplikacija. Tako je Centar za kontrolu i prevenciju bolesti  u Atlanti dokumentovao, u svakoj epidemiji, 10 000 do 40 000 smrtnih ishoda, samo u SAD-eu. Nedavno, mogućnost pandemije uzrokovane visoko patogenim virusom avian infleunce ( H5N1), donelo je nove brige i postavilo konkretne zadatke pred zdravstvene sisteme i države čitavog sveta. Medicinski problem, i ne samo medicinski, dodatno usložnjava tekuća pandemija virusom influence A, tip H1N1, tzv. „svinjski“ ili „meksički grip“.

Biološke osobine virusa i epidemiologija

Jedna od najznačajnihih karakteristika infulenca virusa je učestalost promena antigene gradje, pogotovu kod tipa A gde se promene dešavaju svake godine. Štaviše, imunitet na ovaj virus je delimičan i prolazan. Ove karakteristike objašnjavaju činjenicu da infulenca virusna infekcija  ostaje glavna epidemijska bolest u humanoj populaciji. Dva tipa antigenskih varijacija su opisana, koji u principu uključuju dva spoljašna glikoproteina virusa, hemaglutinin i neuraminidazu. Najdramatičnija, ali najredja promena, je tzv. antigenski šift (promena, premeštaj) koji nastaje kao posledica preraspodela genetičkog materijala, obično izmedju humanih i animalnih virusa. Ovo rezultira pojavom imunološki nove vrste influence virusa sa velikim epidemijskim/pandemijskim potencijalom. U principu, ove značajne genetičke promene dešavaju se svake 10-15. godine, mada je poslednja bila 1977.godine, tzv. Ruski grip sa tipom H1N1.

Drugi tip antigenske varijacije, antigenski drift (derivacija, skretanje) je češći i rezultat je zamene jedne ili nekoliko aminokiselina u genomu odgovornom za sintezu hemaglutina ili neuraminidaze.Trenutno, potoji 16 različitih podtipova hemaglutinina i 9 podtipova nueraminidaza kod virusa infleunce A.Od 1997.godine dokazane su , u različitim regionima sveta, infekcije različitim podtipovima virusa infelnce A: H5N1 (Hong Kong, 1997.god.), H9N2 ( Hong Kong, Kina, 1999.god.), H7N2 ( Virdžinija, 2002.god.), H7N7 (Holandija, 2003.godina), H7N2 ( Nju Jork, 2003.godina), H7N3 ( Kanada, 2004.godina), H5N1 (Tajland, Vijetnam, 2004.godina),itd. Interesantno je, da podtipovi H7N7 i H3N8 mogu uzrokovati epidemije kod konja.  

Genetika i sav život virusa influence A odredjuje 8 odvojenih lanaca ribonukleinske kiseline (RNK) koji imaju sposobnost, retko vidjenu u prirodi, da se uzajamno sparuju sa sličnim lancima RNK iz virusa influence, ali i drugih životinjskih vrsta. Teoretski, pa i praktično, može se desiti da se jedna humana ili životinjska ćelija(npr.svinje su intermedijarni domaćini) inficira sa dva ili više različitih virusa influnece A, što može rezultirati stvaranjem jednog novog, patogenijeg virusa.U toj situaciji, imunski sistem domaćina ne prepoznaje novi antigenski sklop virusa i potrebno mu je barem tri nedelje da stvori imunski odgovor koristan protiv aktuelne ili prevcenciju neke buduće infekcije.

Najčešće se infekcija influenca virusom ostvaruje interhumanim prenosom pomoću malih partikula aerosola. Lokalne epidemije najčešće počinju naglo, dostižu svoj pik u 2-3 nedelji, i traju 5-6 nedelja. Tokom epidemije oboli od 10% do 40% populacije. H5N1 vrsta je samo jedna od nekoliko avian influenca virusa koji su probili barijeru vrste (primarno je bolest pernatih životinja ) i inficirali ljude. Od 1997.godine nekoliko stotina, laboratorijski potvdjenih, slučajeva humane infekcije je opisano širom sveta, dominatno u Jugoistočnoj Aziji. Opisani su izolovani slučajevi interhumanog prenosa, ali blizak kontakt sa inficiranom živinom najčešći je način prenošenja ptičijeg gripa. Ne treba podceniti ni prenos putem kontaminiranih predmeta. zemljišta i vode zaraženim izlučevinama ptica. Poznato je da inficirane ptice izlučuju virus u spoljašnu sredinu putem nazalnog sekreta, pljuvačkom i stolicom.Opisani su pojedinačni slučajevi prenosa infekcije korišćenjem termički neobradjenog mesa ili pijenjem krvi zaraženih pataka.

Mnogi naučnici veruju da je pitanje vremena  kada će se desiti pandemija H5N1 virusom. Kada do nje dodje, i ako se ne sprovedu kontrolne mere ( vakcina, lek), pretpostavlja se će u SAD-eu oboleti izmedju 15-35% populacije, smrtni  ishod imaće oko 200 000 bolesnika, a  direktni i indirektni ekonomski troškovi iznosiće do 166 milijardi dolara.

Novi H1N1 influenca virus ( nazvan „svinjski virus“) dokazan je aprila 2009.godine u SDA-eu.Svetska Zdravstvena Organizacija je 11.juna 2009.godine proglasila pandemiju ovim novim virusom. Nova istraživanja su pokazala da se ovaj virsu razlikuje od virusa koji cirkuliše u svinjama Severne Amerike. Ovaj virus ima dva gena karakteristična za „svinjski“ virus, ali jedan gen karakteričan za virus avian infulence i jedan gen karakteričan za humani virus. Naučnici ga zato zovu „ učetvostručena vrsta“ virusa.

Kliničke manifestacije

Klasičan tok influence karakteriše nagli početak bolesti, nakon inkubacionog perioda od 1 do 2 dana. Sistemski znaci i simptomi uključuju povišenu temperaturu, jezu i drhtavicu, glavobolju, mialgiju, malaksalost i anoreksiju. Jak bol okularnih mišića posebno dolazi do izražaja pri pogledu u stranu. Sistemski simtpomi obično perzistiraju do sedam dana.Respiratorni  simtomi, kao što su suv kašalj i nazalna sekrecija, prisutni su od samog početka bolesti i postaju dominantni u kliničkoj prezentaciji bolesti i posle normalizacije temperature. Kašalj može trajati i duže od 2 nedelje.

Komplikacije influence mogu se klasifikovati kao pulmonarne i nepulmonarne, i rezultat su progresije same virusne infekcije ili sekundarne bakterijske infekcije.Tako i pneumnija može biti uzrokovana virusom influence ili bakterijskom infekcijom (Streptococcus pnuemoniae, Staphylococcus aureus, Heamophilus influenzae).

Ekstrapulmonarne komplikacije su redje i njihova prevalenca je viša samo tokom težih epidemija. Opisani su bolesnici sa miozitisom ( mnogo češće kod bolesnika sa infekcijom virusom influence B), miokarditisom, perikarditisom, transverzalnim mijelitisom, encefalitisom i Guillain-Barreovim sindromom. Toksični šok sindrom je raritet koji je vidjen je kod prethodno zdrave dece i odraslih tokom epidemije influence A ili B. Reyeov sindrom je,  takodje, opisan kod dece koje su uzimali aspirin tokom epidemije influence.

Glavni uzrok smrtnog ishoda su pneumonije i egzacerbacija hroničnih kardiopulmonarnih oboljenja. Od onih koju su umrli, 80% do 90% su bili stariju od 65 godina.

H5N1 infekciju („ptičiji grip“) imaju najčešće mlade, prethodno zdrave osobe, u proseku 2 do 4 dana nakon kontakta sa inficiranim pticama. Početne simptome uključuje visoka temperatura i influenci-slični simptomi. Ono što je različito od obične influence je gotovo univerzalno prisustvo afekcije donjih respiratornih putave, odnosno pneumonije. Vodena dijareja može biti prisutna i pre početka respiratornih simptoma. Progresija u multiorgansku disfunkciju, odnosno insfucijenciju, uključujući respiratornu insfucijenciju, bubrežnu disfunkciju i kardijalne komplikacije, je vrlo česta. Atipične prezentacije, kao što su encefalopatije, gastroenteritis ili blaga respiratorna bolest, su opisane ali je njihova učestalost nepoznata. Fatalni ishod bolesti je zabeležen kod 60% inficiranih. Smrtni ishod nastupa 9 do 10 dana od početka bolesti.

Dosadašnje spoznaje o kliničkom toku, komplikacijama i ishodu H1N1 virusne infekcije ukazuju na gotovo identičnu kliničku sliku koji vidjamo i kod tzv.sezonskog gripa. Simptomi bolesti su identični, traju 5-7 dana, a komplikacije su vezane za donje respiratorne puteve, pre svega,bilateralnu pneumoniju.Kod većine bolesnika, klinički tok bolesti i Rtg nalaz ukazuju na bakterijsku pneumoniju, te je neophodna kombinovana antimikrobna terapija, npr. ceftriaxonom i azithromicinom.Za razliku od sezonskog gripa, značajno je povećana potreba za veštakom ventilacijom i boljom oksigenacijom bolesnika.Naravno, mudrost, iskustvo i znanje uvek nalažu obazrivost i krajnju kritičnost, pogotovo kada kada je u pitanju tekuća pandemije H1N1 virusne infekcije. U daljem toku, moguće su nove mutacije virusa sa manje ili više značajnim uplivom na klinički tok i ishod bolesti. Smatra se da je bolesnik zarazan jedan dan pre početka bolesti, narednih 7 dana bolesti kod odraslih osoba, odnosno 10 dana u dečijem uzrastu.   

Dijagnostika

Izolacija virusa i detekcija virusnih antigena u sekretu respiratornih puteva su od presudnog značaja za postavljanje egzaktne dijagnoze.Rapidni dijagnostički testovi, koji uključuju imunološku i molekularnu tehniku su sve više dostupniji, ali dobijeni rezultati zahtevaju dodatanu laboratorijsku proveru. Serološki testovi, kao što su odredjivanje titra antitela inhibicijom hemaglutinacije su senzitivni i specifični, ali zahtevaju akutni i rekonvalescentni serum bolesnika što odlaže postavljanje dijagnoze.Medjutim, tokom epidemije za postavljanje dijagnoze dovoljni su epidemiološki podaci i klinička prezentacije bolesti. Dokumentovane studije su pokazale da su kliničke dijagnoze, tokom epidemija, bile tačne do 85%. Van epidemija, obično, koristimo termin „ sindrom influence“,  ukoliko bolest karakterišu nagli početak, visoka temperatura, glavobolja, bolovi u mišićima, adinamija i gubitak apetita.Na ovaj način, osim influence, mogu početi parainfluenca, bolesti izazvane rikecijama, hlamidijama, mikoplazamama, leptospirama ili virusima hemoragijskih groznica.

Terapija

Dva antivirusna leka su dostupna u lečenju influence A i B infekcije: zanamivir i oseltamivir. Oni inhibiraju aktivnost neuraminidaze i oslabadjenje virusa iz inficirane ćelije.Lek treba dati unutar 2 dana od početka bolesti i tada se tok bolesti skraćuje bar za jedan dan. Dokazano je  da upotreba oseltamivira redukuje težinu bolesti, smanjuje incidencu ozbiljnih komplikacija potreba za uključivanjem antibiotiske terapije.U prinicu, oba leka se dobro tolerišu; zanamivir može uzrokovati bronhospazam kod bolesnika sa hroničnim bolestima respiratornog trakta, dok oseltamivir može uzrokovati mučninu i povraćanje. Za sada, retko se dokazuje razvoj rezistencije virusa na ove lekove.

Vakcinacija

Vakcinacija je najbolji način prevencije. Pošto virus influenze ima stalne antigenske promene, nova vakcina mora da sadrži očekivane antigene virusa za nastupajuću zimsku sezonu. U principu, vakcina sadrži dva tipa virusa influence A i jedan tip influence B.Najčešće se koristi trivalenta inaktivirana vakcina za intramuskularno davanje koja daje zaštitu kod 70% do 90% vakcinisanih odraslih osoba, mladjih od 65 godina. Kod starijih osoba efikasnost vakcine je daleko niža, ali značajno smanjuje učestalost hospitalizacije, pojavu sekundarnih komplikacija i smrtnog ishoda. Bolesnika se HIV infekcijom, takodje, treba vakcinisati jer infekcija virusom influence značajno povećava mortalitet. Treba vakcinisat i osobe gde se očekuje slabije slabija produkcija antitela, npr. kod HIV pozitivnih osoba sa nivoom RNK iznad 100 000 kopija/mL i niskim brojem CD4+ T-limfocita, ispod 200 mL. Pojavu antitela kod vakcinisanih osoba treba očekivati posle 2 nedelje. Ovaj period se može, kod posebno izloženih osoba, „ premostiti“ sa hemoprofilaksom, odnosno uzimanjem inhibitora neuraminidaze. Kada su davani zdravim dobrovoljcima ( zanamivir 10 mg/dnevno tokom 4 nedelja, oseltamivir 75 mg/dnevno tokom 6 nedelja) redukovana je pojava laboratorijski dokazane  infelunce za preko 80%.

Bitna,a možda i predsudna, karika u prevenciji i ublažavanju širenja nove H1N1 virusne infekcije (pandemije) jeste stručno i promišljeno vodjena vakcinacija, a još više kampanja koja treba da ubedi laike, nažalost, i  zdravstvene radnike u bezbednost i efikasnost aktivne imunizacije. Vakcinacija je započeta 17.decembra sa primetnim kašnjenjem ( umrlo je već 38 bolesnika !), u atmosferi nepoverenja  i nespremnosti većine populacije da se odazove na vakcinaciju. Sa druge strane, hronologija pristizanja vakcine nametnula je,dodatnu, obavezu jasno definisanih prioriteta, odnosno markiranja osoba sa visokim rizikom za obolevanje i razvoj komplikacija, kao što su trudnice, zdravstveni radnici i službena lica, populacione grupe od 6 meseci do 24 godine, od 25 do 65 godine sa hroničnim bolestima ili oslabljenim imunitetom, osobe koje brinu o deci, posebno mladjoj od 6 meseci, itd. U ovom trenutku, gotovo je nemoguće jasno i afirmativno izneti prognozu daljeg širenja H1N1 virusne infekcije i njenog upliva na naš celokupan život, odnosno definisati njene medicinske, ekonomske i socijalne implikacije. Naravno, odgovor na ovo pitanje će najviše zavisiti od dve činjenice: prvo, koliki će biti obim sprovedene vakcinacije, i drugo, za koje vreme će ona biti realizovana.

Quo vadis, Influenza A ?