Lečenje dislipidemija u dijabetesu, novi terapijski pristupi i ciljevi

Dijabetes predstavlja jedan od vodećih uzroka vaskularnih lezija, posebno kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih i dovodi do povećane učestalosti infarkta miokarda i šloga. Framinghamska studija je pokazala da žene dijabetičari imaju tri puta veći rizik od kardiovaskularne bolesti (KVB) u odnosu na žene koje ne boluju od dijabetesa, dok je kod muškaraca taj rizik dva puta veći.

Mnoge studije su ukazale na povezanost ateroskleroze i dijabetesa, što se objašnjavaju postojanjem više faktora rizika kao što su dislipidemija, hipertenzija, gojaznost i drugi. Posebno značajan faktor rizika za KVB predstavlja dislipidemija u dijabetesu.

Preko 50% pacijenata sa novootkrivenim dijabetesom tipa 2 ima znake kardiovaskularne bolesti

Ateroskleroza predstavlja vodeći uzrok smrti u pacijenata sa dijabetesom, 75% umire zbog koronarne ateroskleroze, a 25% od cerebralne i periferne vaskularne bolesti.

Osobe sa dijabetesom imaju rizik za infarkt miokarda sličan onome u osoba sa prethodnim infarktom miokarda koji nemaju dijabetes. Tako da se izjednačavaju primarna prevencija koronarne bolesti u dijabetesu i sekundarna u onih koji nemaju dijabetes. Preko 75% hospitalizacija dijabetičara je uzrokovano aterosklerotičnom bolešću.

 

U pacijenata sa tipom 2 dijabetesa, najčešće prediktore kardiovaskularne bolesti čine niski lipoproteini velike gustine (HDL), povišeni trigliceridi, i ukupni holesterol. Najčešće se sreće hipertrigliceridemija, smanjenje HDL holesterola i povećanje lipoproteina male gustine (LDL). Dislipidemija je teža u žena nego u muškaraca. Nivo LDL - a u obolelih od dijabetesa je sličan onome u onih koji ne boluju od dijabetesa, ali se kvalitet LDL partikula razlikuje. U dijabetičara LDL partikule su manje gustine i predstavljaju znatno veći rizik za KVB. LDL partikule manje gustine se lakše oksidišu nego veće. Oksidisani LDL je aterogeniji nego neoksidisani.

 

Mada pacijetni sa dijabetesom imaju češće hipertrigliceridemiju, srednja vrednost triglicerida je manja od 2,30 mmol/l i 85 - 95% pacijenata sa dijabetesom ima trigliceride ispod 4,50 mmol/l, a 25 - 35% ispod 1,7 mmol/l.

 

Srednja vrednost LDL - a je slična kao u onih koji nemaju dijabetes (3,35 - 3,6 mmol/l), ali samo 10 - 20% dijabetičara ima LDL ispod 2,6 mmol/l.

 

Faktori kardiovaskularnog rizika koji su udruženi sa dislipidemijom u onih koji nemaju dijabetes, prisutni su i u onih koji boluju od dijabetesa, ali njihova češće prisutnost i udruženost povećava ukupan rizik. Ovi faktori su prisutni i u vreme pre dijabetesa, često u sklopu metaboličkog sindroma.

Neke kliničke studije

U više studija koje su ispitivale uticaj hipolipemika na prevenciju kardiovaskularne bolesti posebno su obrađivane subgrupe dijabetičara, a ređe isklučivo populacija dijabetičara.

 

U studijama primarne prevencije, kao što je Helsinki Heart Study pokazano je da gemfibrozil za 65% smanjuje učestalost infarkta miokarda u poređenju sa placebom, što nije bilo statistički značajno, kao ni u Air Force - Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS - TexCAPS) gde je korišćen lovostatin.

 

Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) je prva velika multicentrična studija koja je imala za cilj da ispita koristi smanjenja holesterola u primarnoj prevenciji u pacijenata sa tipom 2 dijabetesa. U Velikoj Britaniji uključeno je 2838 osoba sa dijabetesom. Planirano je da studija traje četiri godine, ali je prekinuta ranije zbog dokazane koristi primene atorvastatina. Primenom 10 mg atorvastatina smanjuje se broj kardiovaskularnih događaja za 37% i korist ne zavisi od vrednosti LDL holesterola ili triglicerida na početku studije.

 

Znatno više pacijenata sa dijabetesom je uključivano u studije sekundarne prevencije. Post hoc analiza Scandinavian Simvastatin Survivale Study (4S) je pokazala statistički značajno smanjenje glavnih koronarnih događaja za 55% i aterosklerotičnih za 37%. Smanjenje ukupne smrtnosti je bilo 43% (5).  U LIPID studiji sa pravastatinom razlika nije bila statistički značajna.

 

U VA - HIT studiji praćeno je 627 pacijenata na gemfibrozilu sa niskim HDL - om kao primarnim poremećajem.

   

Velika Heart Protection Study sa simvastatinom  je ispitivala uticaj statina u 6000 dijabetičara sa i bez poznate koronarne bolesti i na osnovu rezultata preporučena je upotreba statina u svih osoba sa dijabetesom tipa 2 koji su sa visokim rizikom za kardiovaskularnu bolest.

   

Od ovih studija 4S, CARE i HPS preporučuju sniženje LDL - a, dok VA - HIT preporučuje povećanje HDL - a.

Preporuke ADA

Američka asocijacija za dijabetes (ADA) dala je vodič za terapiju dislipidemije u dijabetesu (tabela 2).  Promene načina života se preporučuju svim pacijentima od početka terapije. U pacijenata sa koronarnom bolešću i LDL - om preko 2,60 mmol/l terapiju medikamentima treba otpočeti istovremeno sa nemedikamentoznom. Terapija statinima u zavisnosti od nivoa LDL - a preporučuje se pacijentima starijim od 40 godina i ukupnim holesterolom od 3,35 mmol/l,  ili više (HPS).

 

ADA daje prioritet najpre sniženju LDL holesterola, zatim porastu HDL holesterola, a zatim sniženju triglicerida.

 

Tabela 1. ADA vodič: ciljevi i terapija

 

	mg/dl	mmol/l
Ciljne vrednosti lipoproteina
LDL	< 100	2,60
HDL
Muškarci	> 40	1,02
Žene	> 50	1,30
Trigliceridi	< 150	1,7
Vrednosti LDL - a za otpočinjanje medikamentozne terapije
Sa KBS, PVB ili  KVB	> 100	2,60
Bez KBS, PVB ili KVB	> 130	3,35
Ciljne vrednosti LDL - a
Sa KBS, PVB ili  KVB	< 100	2,60
Bez KBS, PVB ili KVB	< 100	2,60
Vrednosti triglicerida za otpočinjanje medikamentozne terapije
Doneti kliničku odluku	200 - 400	2,30 - 4,50
Otpočeti terapiju	> 400	4,50

 

ATP III objavljena 2001. označila je dijabetes kao ekvivalent KVB što je glavna razlika u odnosu na ATP II.  ATP III je predložio  iste ciljne vrednosti za LDL kao ADA. On takođe ukazuje na metaboilčki sindrom kao sekundarni cilj u terapiji (HDL i trigliceridi). Preporuke se odnose i na tretman  gojaznosti, fizičke neaktivnosti i drugih udruženih nelipidnih faktora.

Nizak HDL se definiše kao vrednost manja od 1,02 mmol/l

Trigliceridi se smatraju normalnim ukoliko su manji od 1.7 mmol/l, granično visoki od 1,7 - 2,25 i visoki od 2.30 - 5,70 mmol/l i veoma visoki 5,70 mmol/l i više.

 

NCEP na osnovu  novih studija preporučuje za pacijente sa dijabetesom i KVB terapiju statinom bez obzira na vrednosti LDL - a. Preporučuju se ciljne vrednosti LDL - a ispod 1,81 mmol/l za ove pacijente, a ukoliko nema KVB kliničkom procenom odrediti stepen agresivnosti terapije.

 

Kako ADA, tako i NCEP ATP III preporučuju agresivni tretman dislipidemije u pacijenta sa dijabetesom. Postizanje LDL - a ispod 2,6 mmol/l je prioritet u svih pacijenata sa dijabetesom, a ispod 1,81 mmol/l u pacijenata sa kardiovaskularnom bolešću. Ciljna vrednost za trigliceride je ispod 1,7 mmol/l, a za HDL iznad 1,02mmol/l. 

Nefarmakološke mere

U svih pacijenata sa dijabetesom dijeta i fizička aktivnost trebaju biti sastavni deo terapije. Za one koji imaju dislipidemiju, ATP III preporučuje teraijsku promenu načina života.

 

Prvi cilj je smanjenje saturisanih masti (manje od 7% svih kalorija) i holesterol (ispod 200 mg/dan) da bi se snizio LDL. Povećanje vlaknastih namirnica (10 - 25 gr/dan) takođe dovodi do smanjenja LDL - a. Neophodno je smanjenje telesne težine i povećanje fizičke aktivnosti. ATP III preporučuje povećani unos masti (25 - 35 ukupnih kalorija) nego što je preporučeno opštoj populaciji. Ovo se odnosi uglavnom na mono i nesaturisane masti koje pomažu smanjenje triglicerida i mogu povećati HDL.

 

U pacijenata sa veoma visokim trigliceridima ≥ 5,7mmol/l preporučuje se dijeta sa manje masti (≤ 15% kalorijskog unosa) čime se prevenira hilomikronemija i rizik od pankreatitisa.  Maksimalnom terapijskom ishranom može se smanjiti LDL za 0,40 - 0,65 mmol/l, a procena potrebe uključivanja medikamentozne terapije se obično vrši na tri meseca. Preporučuje se i dozirana i kontrolisana fizička aktivnost prilagođena aktuelnom zdravstvenom stanju pacijenata (komplikacije dijabetesa i dr.).

Farmakološki tretman

Efikasnost hipoglikemijskih sredstava na metabolizam lipida

Poboljšana kontrola glikemije poboljšava lipidni status posebno triglicerida. Trigliceridi direktno zavise od kontrole glikemije i svih oralnih hipoglikemijskih sredstava. Smanjenje hemoglobina A1c insulinom za 3% dovodi do smanjenja triglicerida za 50%. Poboljšanje glikoregulacije ima vrlo mali efekat na ukupni HDL, ali može dovesti do povećanja HDL 2 koji ima najače antiaterogeno svojstvo. LDL može opasti za 10 - 15%, sa povećanjem  većih partikula LDL.

 

Tiazolidindioni i metformin pobojšavaju insulinsku rezistenciju čime mogu popraviti i prateće metaboličke abnormalnosti (hipertrigliceridemija, smanjenje HDL - a itd.).

 

UKPDS je pokazala da metformin dovodi do smanjenja kardiovaskularnih događaja i smrtnosti. Više studija je dokazalo plejotropne efekte metformina, od kojih je prisutan i pozitivan efekat na lipidni status.

 

Tiazolidindioni ( PPAR agonisti) poboljšavaju dijabetesnu dislipidemiju. Oba preparata koja su u upotrebi pioglitazon i roziglitazon povećavaju HDL, dok samo pioglitazon smanjuje trigliceride i može smanjiti LDL i ukupni holesterol. Oni povećavaju partikule LDL - a i smanjuju LDL oksidaciju. Da li mogu smanjiti kardiovarkularni rizik pokazaće naredne studije. 

Hipolipemici

Pregled oralnih hipolipemijskih lekova koji se koriste u obolelih od dijabetesa sa dnevnim dozama dat je na tabeli 2.

 

Tabela 2. Pregled oralnih hipolipemijskih lekova

 

Statini	Fibrati	Nikotinska kiselina	Sekvestranti žučne kiseline	Ezetimbe	Riblje ulje
Atorvastatin 10 - 80 mg Simvastatin 5 - 80 mg Fluvastatin 20 - 80 mg Lovastatin ER 10 - 60 mg Pravastatin 10 - 40 mg Rosuvastatin 5 - 40 mg	Gemfibrozil 600 mg Fenofibrate 67 - 201 mg	IR/SR Naicin 250 -1000 mg ER Niacin 500 - 2000 mg	Colesevelam 1875 mg Cholestyramine 4 - 8 g Colestipol 5 -10 g	Ezetimibe 10 mg	Riblje ulje 1.5 - 3 g

Statini

Statini ili inhibitori HMG - CoA reduktaze su lekovi prvog izbora za snižavanje LDL - a u pacijenata sa dijabetesom. Različiti statini zahtevaju različitu dozu da bi postigli isti nivo LDL - a. Tako atorvastatinu od 20 mg odgovara rosuvastatin od 10 mg, simvastatin od 40 mg ili fluvastatin od 80 mg. Sniženje LDL - a varira od 20-60%.

 

Dupliranje minimalne efektivne doze dovodi do dodatnog sniženja LDL - a od 5 - 10%. Statini mogu umereno smanjiti i trigliceride što najčešće nije dovoljno. U DALI studiji ispitivan je efekat različite doze atorvastatina pri čemu doza od 80 mg u odnosu na dozu od 10 mg ne pokazuje značajno veći efekat.

 

Statini imaju plejotropni efekat dovodeći do smanjenja nivoa fibrinogena, smanjenja proliferacije glatkomišićnih ćelija krvnih sudova i ispoljavajući antioksidativna svojstva. Za većinu statina se preporučuje uzimanje nakon večere da bi se iskoristila veća produkcija endogenog holesterola u toku noći.

 

Od neželjenih dejstava najznačajniji su hepatotoksičnost i miotoksičnost. Hepatotoksičnost je obično dozozavisna i o njoj govorimo ako su enzimi trostruko povećani, što se javlja u 0,6 - 3,1% slučajeva. Miotoksičnost je još ređa sa učestalošću značajno ispod 1%. Ipak u kombinaciji sa drugim lekovima koji inhibišu citohrom P 450 enzimski sistem hepatotoksičnost i miotoksičnost se češće javljaju. To se javlja kod kombinacije lovostatina sa ciklosporinom, fibrata ili niacina sa statinima. Kombinacija statina sa niacinom je znatno manje rizična od kombinacije sa fibratima.

 

Uloga statina u primarnoj prevenciji u dijabetičara, najbolje je sagledana u HPS studiji i u CARDS studiji.

 

Uloga statina u sekundarnoj prevenciji u dijabetičara, ispitana je u tri glavne studije: 4S, CARE i LIPID. Statini su pored, snižavanje holesterola, pokazali i antiinflamatorno dejstvo.

Da li svi oboleli od dijabetesa tip 2 trebaju da primaju statine?

Postoji više razloga zašto je odgovor ne. Najpre cena lečenja, zatim dijabetes se javlja sve češće kod mladih, u kojih je rizik manji. Pragmatični pristup je tretirati sve pacijente, koji bi bili uključeni u HPS ili CARDS studiju, to jest, sve one koji su stariji od 40 godina, a razmotriti upotrebu statina u mlađih pacijenata, ako su pušači ili imaju hipertenziju. Statine treba primeniti i u svih pacijenata sa dijabetesom i kardiovaskularnom bolešću.

 

Dve studije, PROVE - IT i TNT, su pokazale dodatnu korist od intenzivnijeg smanjivanja lipida, ali za populaciju dijabetičara potrebni su dalji dokazi.

Sekvestranti žučne kiseline

Sekvestranti žučne kiseline (rezini), koji vezuju žučnu kiselinu u tankom crevu čineći nerastvorljivi kompleks koji se eliminiše fecesom, imaju svoje mesto u terapiji. Preveniraju reapsorpciju žučne kiseline što dovodi do oksidacije holesterola i smanjenja holesterola u jetri. Dolazi do delovanja na LDL receptore, povećanja klirensa i smanjenja nivoa LDL - a. Najčešće se koriste u kombinaciji sa statinima za dodatno sniženje LDL - a. Neželjeno dejstvo je mogući porast triglicerida, pa se mogu kombinovati i sa lekovima koji snižavaju trigliceride.

   

Neželjeni efekat su i gastrointestinalne tegobe koje su ređe kod novog preparata colesevelama. Ne pokazuje interakciju sa drugim lekovima izuzev sa verapamilom.

Ezetimibe

Radi se o najnovijoj klasi hipolipemika. On postiže svoj efekat inhibišući apsorpciju holesterola iz hrane i bilijarnog holesterola u tankom crevu. Ova inhibicija dovodi do smanjenja oslobađanja holesterola u jetri.

 

Najbolje efekte postiže u kombinaciji sa drugim hipolipemicima, kao što su statini sa kojima dodatno snižava LDL za 15 - 20%. Takođe, dodatno snižava nivo triglicerida za 10% i povećava HDL za 2 - 3%. Ne utiče na  apsorpciju vitamina, kao ni na produkciju adrenokortikalnih steroidnih hormona. Neželjeni efekti su slični onima placebo.

Sredstva koja primarno snižavaju trigliceride i/ili povećavaju HDL. Derivati fibrične kiseline

Fibrati  povećavaju oksidaciju masnih kiselina u jetri i mišićima. Povećavaju oksidaciju u jetri sa smanjenjem sekrecije triglicerida. Povećavaju aktivnost lipoproteinske lipaze i razlažu trigliceride na lipoproteine vrlo male gustine (VLDL). Gemfibrozil inhibiše diacylglicerol acyltransferazu, ključni enzim u završnoms tepenu sinteze triglicerida što rezultuje povećanjem degradacije apolipoproteina B u jetri i smanjenoj sekreciji VLDL.

 

Fibrati su najefikasniji u snižavanju triglicerida. Oni mogu dovesti do povećanja LDL - a u pacijenata sa vrlo visokim trigliceridima. U pacijenata sa umereno povišenim trigliceridima i visokim LDL - om može doći do pada LDL - a. Fenofibrat može smanjiti LDL efikasnije od drugih fibrata.

 

Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) je pokazala da lečenje fenofibratom smanjuje angiografsku progresiju koronarne bolesti u tipu 2 dijabetesa. Ovaj efekat je bar delimično povezan sa lipoproteinskim abnormalnostima, čak i ukoliko prethodno nije preporučen medikamentozni tretman. Očekuju se rezultati FIELD studije (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), koja će da ukaže na ulogu fenofibrata u smanjenju kardiovaskularnog rizika u pacijenata sa dijabetesom tip 2. PROactive studija (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events) daće odgovor kakva je uloga fenofibrata i pioglitazona u smanjenju kardiovaskularnih događaja u osoba sa dijabetesom

Riblje ulje

Preparati ribljeg ulja sadrže omega - 3 masne kiseline koje snižavaju nivo triglicerida. Indikacija za njihovu primenu je teška hipertrigliceridemija i/ili hilomikronemija (koja povećava rizik od pankreatitisa), kao i neadekvatno smanjenje triglicerida primenom niacina i/ili gemfibrozila. Ne deluje na HDL, a može dovesti do blagog porasta LDL - a. Meta analiza ribljeg ulja u pacijenata sa dijabetesom pokazuje smanjenje triglicerida za 30% uz blagi porast LDL - a pri čemu ne dolazi do promena u hemoglobinu A1c.

 

Epidemiološke i kontrolisane studije pokazuju smanjenje kardiovaskularne bolesti primenom omega - 3 masnih kiselina. American Heart Association preporučuje primenu ribljeg ulja bar dva puta nedeljno za pacijente sa KBS.

Niacin

Tačan mehanizam dejstva niacina nije poznat, ali se smatra da inhibiše lipolizu u masnom tkivu, smanjuje esterifikaciju triglicerida u jetri i povećava aktivnost lipoproteinske lipaze. Niacin povećava HDL i APO - A1 smanjujući katabolizam APO - A1.  Smanjenje hepatičkog preuzimanja APO - A1 smanjuje  produženjem života HDL - a. Niacin smanjuje trigliceride i VLDL inhibišući sintezu masnih kiselina i njihovu esterifikaciju čime se smanjuje i sinteza VLDL triglicerida. Niacin direktno inhibiše diacilglicerol aciltransferazu što je skoro dokazano.  Smanjenje VLDL dovodi do smanjenja LDL - a.

 

Smatra se da je niacin najmoćniji lek za povećanje HDL - a u proseku za 15 - 40%. Niacin smanjuje  količinu malih LDL partikula koje predstavljaju najveći rizik za infarkt miokarda.  Samo niacin i fibrati mogu povećati veličinu partikula LDL - a. U dijabetesu je upravo često sniženje HDL - a i prisustvo LDL partikula male gustine. Niacin smanjuje Lp(a) lipoprotein, značajan faktor ateroskleroze za 30 - 40%. Sličan efekat ima samo estrogen.

   

Niacin takođe ima plejotropno dejstvo kao i statini, što se posebno ispoljava smanjujem fibrinogena. Možda jedini negativni efekat na aterotrombozu predstavlja  povećanje homocisteina što se može sprečiti korišćenjem folne kiseline i vitamina B6 i B12.

   

Da niacin dovodi do smanjenja broja koronarnih i cerebrovaskularnih  događaja i ukupne smrtnosti pokazano je u više studija.

 

Neke studije su ukazale da bi niacin mogo uticati negativno na glikoregulaciju pa je ređe primenjivan bez obzira na značajno dejstvo na lipidne abnormalnosti prisutne u dijabetesu. 

 

Arterial Disaease Multiple Intervention Trial (ADMIT) je pokazala da se niacin može bezbedno koristiti u obolelih od dijabetesa sa hemoglobinom A1c manjim od 9%. U ovoj placebo kontrolisanoj studiji koja je trajala 60 nedelja u pacijenata sa dijabetesom nije došlo do značajnijeg porasta glikemije. Jedna manja retrospektivna studija  sa niacinom je pokazala čak manji pad hemoglobina  A1c, uz istovremeni porast HDL - a  za 34%, i smanjenje triglicerida za 36%.

 

ADVENT (Assessment of Diabetes and Evaluation of the Efficasy of Niaspan Trial) studija ispitivala je efekat Niaspana na lipidni profil u pacijenata sa dijabetesom tip 2. Terapija Niaspanom značajno i dozno zavisno povećava HDL - C i redukuje trigliceride i LDL - C u toku 16 nedelja tretmana. Niaspan u kombinaciji dodatno povećava efikasnost statina.

Estrogeni

Supstituciona terapija estrogenima se koristila za lečenje lipidnih abnormalnosti u postmenopauzalnih žena. Ona može smanjiti LDL za 10% i povećati HDL do 15%. Ipak, povećani rizik od venskih tromboza bez dokaza za smanjenje rizika od koronarne bolesti učinilo je da se estrogeni danas ne primenjuju  za navedenu indikaciju. Tome je doprinela velika studija Womens Helf Initiative u kojoj je uključeno 16000 žena i gde je došlo do porasta broja kancera dojki.

Lekovi za lečenje gojaznosti

U vreme otkrivanja dijabetesa preko 80% bolesnika ima višak telesne težine, ili je gojazno. Veliki broj studija je pokazao da je gojaznost nezavisan faktor rizika za kardiovaskularnu bolest, a da se rizik višestruko uvećava uz istovremeno prisustvo dijabetes i dislipidemije. Lečenjem gojaznosti rizik se značajno smanjuje.

 

Bezbedani i pri tome izuzetno efikasan lek za lečenje gojaznosti, orlistat (Xenical), inhibitor lipaze sa lokalnim dejstvom, pored redukcije telesne težine, dovodi i do poboljšanja lipidnog statusa, glikemije i krvnog pritiska. Tako, u jednogodišnjoj studiji Lucasa u orlistat grupi dolazi do značajnog gubitka telesne težine, totalnog holesterola, LDL holesterola, i LDL/HDL odnosa, kao i insulina našte. Pad triglicerida i glikemije u ovih osoba je bio na granici statističke značajnosti. Orlistat pokazuje veći efekat u pacijenata sa tipom II B dislipidemije.

 

Dugotrajni tretman Xenicalom se dobro podnosi, minimalni broj pacijenata prekida terapiju zbog očekivanih prolaznih gastrointestinalnih neželjenih reakcija uzrokovanih delimičnom inhibicijom absorpcije masti. Farmakološki efekti Xenicala mogu ohrabriti pacijente da sarađuju u dugotrajnoj redukciji masti u ishrani. Način dejstva Xenicala za razliku od lekova protiv gojaznosti sa centralnim dejstvom garantuje bezbenost što se tiče neželjenih kardiovaskularnih događaja. 

Kombinovana terapija

The Lipid Treatment Assessment Project (L - TAP) objavljena 2000.godine, studija je pokazala da samo 38% ukupne populacije postiže ciljnu vrednost LDL holesterola. Monoterapija često nije dovoljna da bi se postigli ciljevi u pacijenata sa dijabetesom pa je potrebna kombinovana terapija.

   

Upotrebu kombinovane terapije treba primeniti u nekoliko situacija. Najpre kod onih koji ne mogu postići cilj jednim lekom. Dupliranje doze statina smanjuje LDL dodatno za samo 5 - 10%, a upotreba drugog hipolipemičnog sredstava može sniziti LDL za 20 - 25%. Dalje pacijenti sa dijabetesom obično imaju poremećaj u više lipidnih frakcija. Na primer statini snižavaju LDL, ali ako su visoki trigliceridi ili nizak HDL treba razmisliti o dodavanju fibrata ili niacina, umesto maksimalnog povećavanje doze statina.

 

Statini se mogu kombinovati sa niacinom, rezinima i ezetimibe. Uspešno se kombinuje niacin sa holestipolom ili colesevelamom. Mada nema studija kombinacija niacina i ezetimibea od ove kombinacije se očekuje dosta.  Niacin se može kombinovati i sa gemfibrozilom.

 

Kombinacija fenofibrata i atorvastatina je ispitana u pacijenata sa i bez dijabetesa. Atorvastatin efikasno smanjuje LDL holesterol, dok fenofibrat efikasno smanjuje trigliceride i povećava HDL uz pretvaranje malih LDL partikula u srednje. Oba hipolipemika smanjuju koncentraciju fibrinogena. Ova kombinacija iako efikasna, značajno povećava rizik od rabdomiolize.

Klinički pristup odabiru leka

ADA  je napravila preporuku za lečenje dislipidemije u pacijenata sa dijabetesom. Mada pacijenti sa dijabetesom imaju karakteristično nizak HDL i visoke trigliceride sa „normalnim” LDL - om prioritet je u snižavanju LDL - a ispod 2,6mmol/l za sve pacijente sa dijabetesom i < 1,8mmol/l u pacijenata sa dijabetesom i KVB. Ispitivanja pokazuju da 80 - 90 pacijenata sa dijabetesom imaju vrednosti LDL - a iznad navedenih. Ako je potrbna medikamentozna terapija statini su terapija prvog izbora u onih sa visokim LDL - om. Rezini, ezetimbe, niacin ili kombinacija se koriste kao alternativa. Za one sa niskim HDL - om i/ili visokim trigliceridima fibrati su lekovi prvog i zbora. Zbog povećanog rizika od miopatije kombinaciju statin - fibrat treba pažljivo proceniti posebno u pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom. Niacin, riblje ulje ili kombinaciju upotrebiti ukoliko nije postignut cilj za HDL 1,03mmol/l za muškarce i 1,3mmol/l za žene. 

Tretman dislipidemije u dijabetesu

• Postizanje optimalne kontrole glikemije i prilagođavanje promenama načina života; upotreba aspirina, kontrola krvnog pritiska i prestanak pušenja
• Postići ciljne vrednosti LDL holesterola, manje od 2,6mmol/l, ukoliko su povećani i manje od 1,8mmol/l kod visoko rizičnih pacijenata. Razmotriti upotrebu statina, nezavisno od koncentracije. Lekovi za monoterapiju LDL - a : prvi isbor statini, drugi izbor rezin ili ezetimibe, treći izbor fenofibrat ili niacin. Lekovi za kombinovanu terapiju: prvi izbor statin plus rezin i/ili ezetamibe, drugi izbor statin plus niacin plus rezin I/ili ezetimibe
• Dostići vrednosti ne HDL - a od 3,4mmol/l i niže, ukoliko je nivo triglicerida od 2,3 - 4,5mmol/l.
• Dostići vrednosti za izolovano niski HDL (HDL < 1,02, LDL < 2,60, trigliceridi < 2,3). Lekovi za HDL monoterapiju: prvi izbor niacinc, drugi izbor fibratd. Lekovi za HDL kombinovanu terapiju: fibrat plus niacin
• Snižavati trigliceride ako su viši od 4,5mmol/l u cilju spečavanja pankreatitisa. Sprovesti dijetu sa vrlo malo masti (15% ukupnih dnevnih kalorija), postići striktnu regulaciju  glikemije. Lekovi u monoterapiji visoke trigliceridemije: prvi izbor fibrati; drugi izbor riblje ulje, treći izbor niacin. Lekovi za kombinovanu terapiju: prvi izbor fibrati plus riblje ulje, drugi izbor fibrati plus riblje ulje plus niacin. Vrlo retko može se upotrebiti plazmafereza.
• Većina pacijenata ima koristi od kombinovane terapije, gde se sa manjim dozama leka postiže dobra efikasnost i bezbednost.