Kliničko ispitivanje lekova: Dr Siniša Radulović, klinički farmakolog

Dr Siniša Radulović je klinički farmakolog sa Instituata za onkologiju i radiologiju Srbije u penziji. S nama je razgovarao o kliničkom ispitivanju lekova kod onkoloških pacijenata. 

Ispitivanje novih lekova

Nema napretka medicine bez novih lekova. Lekovi se najpre ispituju in vitro (u staklu, epruveti, na Petri šoljama), hemijski se analiziraju na bakterijama, ćelijama, na virusima, potom in vivo (na životinjama), ali u jednom momentu oni se moraju ispitati na ljudima. Ispitivanje lekova na zdravim dobrovoljcima ili pacijentima, zove se kliničko ispitavanje. Ono ima za cilj da pokaže, najšire rečeno, efikasnost nekog leka i njegovu podnošljivost. Nakon svih faza koje lekovi prođu, nastupa registracija leka, odnosno puštanje leka u promet. Da bi se pustio u promet, lek treba da bude efikasan, i dovoljno podnošljiv. Ukoliko je namenjen za primenu u okviru neke postojeće terapije, treba da bude bolji od standardne, dotadašnje terapije. Taj zadatak akademske medicinske zajednice je jako važan. Ovi lekovi se ispituju u različitim fazama, sve sa ciljem da se taj lek dovede na tržište i da bude namenjen lečenju budućih pacijenata. 

Faze kliničkog ispitivanja

Pretkliničko ispitivanje nastupa pre ispitivanja na ljudima. Samo kliničko ispitivanje, na ljudima obavlja se u 4 faze.

Prva faza

U ovoj, početnoj fazi, učestvuju dobrovoljci. To su uglavnom muškarci, studenti medicine, farmacije, stomatologije. Oni dobijaju prvu dozu novog leka da bi se videlo kako on utiče na ljudski organizam. Ako se ispituje, na primer, lek za visok krvni pritisak, prati se da li on spušta krvni pritisak kod zdravih doborvoljaca. Osnovni cilj u ovoj fazi nije lečenje, jer to nisu pacijenti, već se prati da li postoje neželjeni efekti leka. Dobrovoljci su u ovoj fazi plaćeni za učešće. Ceo proces je oštro regulisan i učesnici ove faze ne mogu paralelno učestvovati na drugim ispitivanjima i moraju imati određeni period kada ne smeju biti subjekti u drugim studijama. Najčešće se lekovi isprva testiraju na muškarcima, jer je komplikovano odmah ih testirati na ženama zbog specifične hormonske fluktuacije. Nekada se povećavaju doze leka kako bi se pokazalo u kojim je on podnošljiv.

Sledeći korak je ispitivanje leka na maloj grupi odabranih pacijenata, koji su čisti hipertoničari. To znači da imaju samo esencijalnu hipertenziju, a nemaju bolesne bubrege, jetru ili bilo koje druge pridružene bolesti. Na njima se ispituje doza za koju smo potvrdili da nije štetna kod zdravih dobrovoljaca. Meri se da li lek spušta pritisak i beleže se neželjena dejstva. Od prve primene leka pa do poslednje faze, uvek je primarni cilj ispitivanje podnošljivosti leka, kao i beleženje njegovih neželjenih efekata. U prvoj fazi se ispituje farmakologija, tojest, da li i šta radi lek u organizmu, a u svim sledećim fazama je u fokusu efikasnost tog leka.

Druga faza

Od 2. do 4. učesnici ne dobijaju novac. To se ne praktikuje kako novčana stimulacija ne bi stala na put objektivnosti učesnicima kada se ispituje dejstvo leka. Isto tako, ispitanici koji su u kliničkim studijama ne smeju da imaju bilo kakvu finansijsku štetu od učešća. To znači da ako treba da putuju ili prespavaju u hotelu zarad ispitivanja, sve im mora biti plaćeno. U drugoj fazi, mala grupa od 30 do 50 učesnika lako omogućava statističarima da izračunaju kakav je odgovor na lek. Ako se dobije dobar odgovor kreće se u treću fazu ispitivanja.

Treća faza

U ovoj fazi odlučujući korak je da li će lek doći na tržište ili ne. U toj fazi se rade velika randomizovana klinička ispitivanja koja uklučuju više centara, zemalja i više kontinenata. U toj fazi učestvuju stotinu, 500 ili nekoliko hiljada ispitanika. Statističar uvek kaže koliki mu broj treba da pokaže nešto. Traži se da se pokaže da li je taj lek bolji od najboljeg u tom momentu, u odnosu na standardnu terapiju. Potrebno je uraditi randomizaciju, što znači da će slučajnim izborom pacijent ući u A ili B grupu, a da niko to ne zna. Dvostruka slepost s obavlja kako ne bi bilo navijanja za neki lek i tu je poenta da ni pacijenti, ni ispitivači ne znaju šta je pacijent primio od terapije. Ako nema standardne terapije, onda se daje placebo kontrolnoj grupi. Placebo je, u suštini, šećerna vodica. 25% ljudi su placebo reaktori. To znači da će osoba reagovati pozitivno na lek ukoliko je ubeđen da se u njemu nalazi aktivna supstanca koja mu treba. Postoji objašnjenje u farmakodinamičkom dejstvu leka na mozak, on će podstaći lučenje endorfina, enkefalina. Neželjena dejstva se mere i u placebo grupi.

Cilj je da ovaj lek koji, na primer, leči povišeni pritisak, prime pacijenti koji su inače uobičajeni u kliničkoj praksi. Ko god boluje od hipertenzije može biti uključen u kliničko ispitivanje da bi u jednom momentu svi hipertoničari mogli da dođu do tog leka. Zato su potrebni kontrolisani uslovi, merenje efikasnosti, tačno u procentima merenje neželjenih dejstava i veliki broj ispitanika. Svaki lekar dobija sve informacije o leku u vidu takozvanog Summary of product characteristic gde piše u kojoj dozi se uzima lek, koja su njegova neželjena dejstva. Ova faza se radi u najmanje dve velike studije - “stožerna studija” ili pivotal study na različitim kontinentima. Jako je važno da bude što šireg opsega jer nismo svi isti. Na primer, u istočnoj Aziji, ljudi imaju malo drugačiji metabolizam lekova. Kada se sve to završi kompanija uzima i obrađuje sve dobijene podatke, napravi izvešaji i odnese ga u zdravstvene vlasti. Agencija za lekove i medicinska sredstva u Americi je Food and drug administration FDA, evropska je European Medicines Agency EMA. U Srbji je to Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS. Od svih ovih agencija se može tražiti dopuštenje da se lek stavi u promet. Međutim, tad nije završen cilkus kliničkih ispitivanja.

Četvrta faza

Posle stavljanja u promet, rade se postmarkentinška klinička ispitivanja, gde se rade dodatna ispitivinja. Tu će se naći ljudi starijih od 65 godina, ispitivaće se delovanje leka u različitim uslovima uzimanja, na prazan ili pun stomak, u kombinaciji sa drugim lekovima i tako dalje. U ovoj, četvrtoj fazi ispitivanja, lek se već nalazi na tržištu. Postoje bolesti gde ne može dugo da se čeka na stavljanje u promet. To se posebno odnosi na veoma teška oboljenja za koje je potreban novi lek, na primer, za karcinome. U tim slučajevima zdravstvene agencije će nekad staviti lek na tržište i posle druge faze ispitivanja, ali zahtevaju od firmi da to bude veoma kontrolisana upotreba. Akcenat se stavlja na bolesti za koje nema leka. Ovaj redosled faza nastanka leka je standard koji svi moraju da poštuju.

Etičnost kliničkih studija

Osnovni princip etičnosi u biomedicini mora da bude apsolutno poštovan i baš zato je ovo najbolje kontrolisan deo medicinske prakse. Postoje tri principa etičnosti u biomedicini:

• Autonomija - svako od nas ima inherentno pravo koje rođenjem stiče, a to je da odlučuje sam o svojoj bolesti i zdravlju;
• Dobročinstvo - da uvek korist medicinskog sredstva bude iznad štete koju nanosi;
• Pravda - jednakost za sve.

Kada počne kliničko ispitivanje lekar koji dobije ponudu radi u akadmeskoj ustanovi i ima veliki broj pacijenata, On mora pogledati predlog, tojest, protokol kliničkog ispitivanja. Taj lekar je prvi koji treba da proceni da li je neko ispitivanje etično ili ne. Posle toga protokol ide na etički odbor, gde će grupa koja se sastoji od stručnjaka, eksperata, ali i laika proceniti etičnost tog kliničkog ispitivanja. Agencija za lekove će na kraju dati svoje mišljenje o etičnosti protokola. Najvažnije je da ono štiti prava, sigurnost, dobrobit i privatne podatke pacijenata koji učestvuju u ispitivanju. Ono se zaustavlja ukoliko se primete ozbiljni neželjeni događaji i neželjena dejstva leka. Najvažnije je da pacijent dobije potpunu informaciju i potpiše informisani pristanak.

Najčešće postavljena pitanja pacijenata

Pitanja koja pacijent može postaviti lekarima koji vode studiju su sledeća:

• Koja su poznata neželjena dejstva?
• Da li će štetiti poslu koji pacijent obavlja?
• Da li će štetiti porodici pacijenta?
• Koliko često će morati da dolazi?
• Da li će se raditi neka biopsija?
• Da li proces boli?
• Koliko puta će morati da prima infuziju?
• Da li će morati da prekine rad na poslu?
• Koliko će sve to trajati?
• Koliko pacijenata ima u studiji?
• Da li će imati direktne koristi od tog ispitivanja?

Pretpostavka je uvek da će lek biti koristan, ali je to neophodno ispitati. Pacijenti najteže razumeju randomizaciju, tojest, kojoj će grupi ispitanika pripadati (kontrolna, placebo ili grupa u kojoj se prima novi lek). Ni doktori, a ni pacijenti ne znaju kojoj će grupi ispitanik pripasti i u tome i jeste poenta. U studiji sve je zakazano na vreme. Na 2 meseca se radi CT, radi se krvna slika, a ispitanici su stalno telefonom na vezi sa doktorima. Svi oni su pod budnim okom tima ispitivača.

Prava i obaveze ispitanika

On u startu ima pravo da odbije da učestvuje u ispitivanju ukoliko mu se nešto ne dopada. Ima pravo da u svakom trenutku ispitivanja odustane. Ima prava da zna rezultate studije. 6 meseci od početka studije, on ponovo potpisuje informativni pristanak. Novo saznanje u studiji mora da se prenese učesnicima, iako to može biti komplikovano za istraživače. Firma koja završi sva klinička ispitivanja svim učesnicima u studiji mora pokazati rezultat. Jako je važno da svi dokumenti koje dajete pacijentima budu napisani rečima koje on razume. Pacijenti imaju pravo da znaju zašto su učestvovali u tom ispitivanju. Imaju pravo da znaju ako daju krv, DNK uzorak ili uzorak tumora, gde će to ići i da li mogu to da povuku. Treba da znaju da se njihovi podaci neće zloupotrebiti u neke druge svrhe. Ono što još treba da znaju je i da su osigurani. Bilo kakva ozbiljna šteta će im biti nadoknađena. Ljudi ne shvataju polisu osiguranja. Osigurani su firme i doktori, nisu pacijenti jer nigde ne pišu imena i prezimena učesnika ispitivanja. Međutim, polisa osiguranja pokriva bilo kakve štete nanete pacijentu, posebno one koje su uzrokovane kliničkim ispitivanjem ili lekom. Bitno je naglasiti da ne postoji franšiza, što znači da pacijent nema učešće u šteti.

"Kada se radi ispitivanje tada se lekar bavi naukom. On testira hipotezu koja je tamo postavljena. Lekar mora da poštuje sve što je napisano u protokolu do najmanjih sitnica. To je nastalo iz te dobre kliničke prakse u kliničkim ispitivanjaima i to je kod nas podzakonski akt - opšte prihvaćeni dokument koji se zove ICHT. "

Na dokumentu o informacionom pristanku postoji osoba koju može pacijent da kontaktira u slučaju žalbe. Može se obratiti sekretaru etičkog odbora ili pravniku iz te bolnice, a može se obratiti i glavnom istraživaču ili sponzoru.

Neznanje i strah su najveće prepreke

Po rečima dr Radulovića, najveći problem je neznanje i to što se ljudi plaše kliničkih ispitivanja: "Ja sam prisustvovao situaciji gde su u bolnici zabranjivali klinička istraživanja. Javnost nije dovoljno edukovan. U novinama je bilo svega i svačega. Kod nas nema dovoljno kliničkih studija, nema novih lekova. Nema koristi od tih novih lekova, ni za državu, ni za pacijente. Veoma je bitno da pacijenti dobiju priliku da prime nove lekovi za bolesti koje su teško izlečive i da je dobiju što ranije."

"Poruka lekarima je da uče, idu na kurseve ili akademije koje vrše edukaciju. Mi smo obučili preko 2500 lekara da rade klinička ispitivanje. Obnavljajte kurseve, učite. Ako radite u akademskim ustanovama obavezno radite klinička ispitivanja. Za pacijente poruka je da se ne plaše, da koriste sva svoja prava i tražite kliničke studije. Ako pristajete, procenite ih na ovaj način kao što sam rekao, a videćete da je to jako velika korist za pojedine bolesti."