IBD podcast EP 040: dr Mirjana Rajilić Stojanović, docent

U četrdesetoj epizodi IBD podcasta gost je dr Mirjana Rajilić Stojanović, docent sa Katedre za biohemijsko inženjerstvo i biotehnologiju na Tehnološko-metalurškom fakultetu Univerziteta u Beogradu. Sa doktorkom smo razgovarali o mikrobiomu i mikrobioti kod IBD pacijenata, kao i o mogućoj inovativnoj terapiji. 

Milica: Dobar dan i dobro došli u još jedan IBD podkast, podkast koji se bavi životom ljudi koji boluju od Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa. Moje ime je Milica Milošević, ja ću biti Vaš domaćin danas, a inače sam direktor Stetoskop.info medicinske platforme. Danas u gostima imamo doktorku Mirjanu Rajilić Stojanović, ona dolazi sa Tehnološko-metalurškog fakulteta u Beogradu, sa Katedre za biohemijski inženjering i biotehnologiju. I možda se sada pitate zašto je doktorka ovde danas sa nama, a zapravo je tu da bismo pričali o jednoj jako bitnoj i važnoj temi, a to je mikrobiom i mikrobiota. Da li je tako?

Dr Rajilić Stojanović: Tako je.

Milica: Dobro došli! Hvala Vam puno što ste se odazvali našem pozivu.

Dr Rajilić Stojanović: Hvala na pozivu, meni je zadovoljstvo.

Milica: Hajde za početak odmah da pređemo na stvar. Šta je to mikrobiom creva i čemu služi?

Dr Rajilić Stojanović: To je vrlo relevantno pitanje i vrlo atraktivno u naučnom svetu danas. Ljudi nisu samo Homo sapiens vrsta već mi živimo u simbiozi sa mikrobnom zajednicom koja je stalno naseljena na našem telu i u našem telu. Najveći deo te mikrobne zajdenice nastanjuje zapravo debelo crevo i zajedničkim imenom svi ti mikroorganizmi se nazivaju mikrobiota. Interesantno je da se genom svih tih mikroorganizama zajednički naziva mikrobiom. On zapravo može da kodira mnogo više funkcija nego naš sopstveni genom. Znači, mikroorganizmi mogu da vrše mnogo različitih stvari i puno tih stvari samo njima trebaju, ali neke od stvari koji oni rade su, zapravo, komplementarne našem metabolizmu. Mi smo u jednoj tipičnoj simbiozi. Vitamin K kao faktor koagulacije, mislim da je to najbolja ilustracija, se u našem telu proizvodi od strane mikroorganizama. Bebe kada se rode još uvek nemaju uspostavljenu crevnu mikrobiotu, one dobijaju vitamin K u vidu terapije i kasnije kada se mikrobiota uspostavi, njima više takva terapija nije potrebna i mi i dan danas imamo korist od tih crevnih mikroorganizama.

Milica: Šta se desi sa tim stanjem mikroorganizama u našem telu kada se javi zapaljenska bolest creva?

Dr Rajilić Stojanović: Oni su zapravo, možda i na neki način okidač. Kod inflamatornih bolesti creva postoji taj jak imunski odgovor usmeren baš prema tim mikroorganizmima. Sad mi možemo samo da naslućujemo zašto se to desilo. Uvek u analizama mikrobiote, kada mi ustanovimo da postoji razlika u mikrobioti između pacijenata i zdravih osoba, mi ne možemo da znamo šta je prvo počelo. Da li kokoška ili jaje. Međutim, izvesno je da tu postoji potreba imunskog odgovora da na neki način reguliše taj ekosistem. Mi znamo da on intenzivno oblikuje našu crevnu mikrobiotu. I verovatno je neki poremećaj crevne mikrobiote bio okidač za jednu jaku inflamatornu reakciju. Onda se praktično ulazi u vrzino kolo gde taj imunski odgovor ne uspeva da „popravi“ mikrobiotu i onda ona konstantno provocira taj imunski odgovor. To je zapravo, pretpostavlja se, ključ kod pacijenata sa IBD-jem. Jer, možda znate da je jedan od rizika za razvoj zapaljenskih bolesti creva antibiotska terapija u prve tri godine ili carski rez zato što obe stvari značajno utiču na crevnu mikrobiotu. Tako da može da se desi da je u ranom detinjstvu nastao mali poremećaj koji onda u kasnijem životnom periodu u sinhronicitetu sa nekim drugim poremećajima može da dovede do nastanka tog jakog imunskog odgovora.

Milica: E sada se gledaoci verovatno pitaju šta je ono što mogu preventivno da urade sa svojom decom?

Dr Rajilić Stojanović: Ja mogu da ovaj put citiram profesora Dino Tarabara kad kaže da ne treba mnogo da se trudimo da uslovi budu higijenski. Za diverzitet mikrobiote je povoljno da budemo izloženi životinjama, da idu deca na farmu, da imaju braće i sestre. Sve to utiče povoljno na diverzitet mikrobite i na bolesti koje su povezane sa njom.

Milica: Hvala Vam puno na tom odgovoru. Spominjemo diverzitet mikrobite nekoliko puta, i kažemo da je kod IBD pacijenata diverzitet smanjen, šta to zapravo znači?

Dr Rajilić Stojanović: To znači da, ako zamislimo neki ekosistem. Šuma na primer. Šuma može da bude velikog diverziteta, da imate različite vrste drveća, a može da bude i samo borova šuma. To znači da je diverzitet borove šume manji u odnosu na diverzitet neke „šarene“ šume. Kod ljudi recimo, koji žive u vrlo primitivnim zajednicama, u Amazoniji ili u ruralnim selima Afrike, njihov diverzitet mikrobiote je najveći. Čak je tri puta veći od diverziteta bilo kog zapadnog čoveka. Znači, mi smo već izgubili nešto. Kod pacijenata koji imaju zapaljenske bolesti creva, kod njih je još dodatno smanjen diverzitet, još tri puta manji u odnosu na zdravog čoveka koji živi u zapadnom tipu civilizacije, tačnije kako mi živimo danas. Oni imaju jako pojednostavljen ekosistem. Njima nešto verovatno fali i onda imunski odgovor pokušavajući da promeni sadržaj crevne mikrobiote i onda stalno interveniše. Međutim, to nešto što bi trebalo da se uspostavi se ne uspostavlja i onda postoji stalna ta reakcija.

Milica: Kada pričamo o IBD pacijentima, to nam je glavna tema danas, mada se ova tema tiče i drugih bolesti. Imamo specifičnu situaciju kod IBD pacijenata da imaju tu aktivnu fazu i fazu mirovanja njihove bolesti. Kako se mikrobiota razlikuje u tim fazama, i kako zapravo terapija koju oni primaju utiče na sastav mikrobiote?. Pretpostavljam da dosta ima promena ili možda nema?

Dr Rajilić Stojanović: Ma nema! Nema na žalost. To je sad vervatno stvar aktivacije određenih grupa u određenom trenutku. Ja sam konkretno radila jednu studiju na pacijentima koji imaju ulcerozni kolitis i poredili smo njihov sastav mikrobiote, odnosno profil mikrobiote kada imaju aktivnu bolest i bolest u remisiji i velika je sličnost tih profila. Možda može da se desi da, možda ilustrativno da objasnim kao moj profesor koji je meni bio mentor na doktorskim studijama, kada mi pojedemo pljeskavicu, onda će neke bakterije da budu prisutnije jer će one da jedu ostatke pljeskavice, ako pojedemo salatu, onda će neke druge bakterije da budu tu. U tom smislu, postoji promena u kvantitativnom odnosu jednih i drugih bakterija, ali taj profil mikrobiote, odnosno ko je tu prisutan će biti jako slično, bez obzira da li to bila remisija ili aktivna bolest. Naravno, tu ima malih promena kod ljudi koji imaju direju, ali u principu, profil je jako sličan.

Milica: Isto i sa terapijom?

Dr Rajilić Stojanović: Koliko ja znam, da. Ali profil mikrobita može da se poveže sa tim da li će osoba da odgovori na biološku terapiju, da li će to biti pozitivno ili negativno. To je recimo pokazano. Ali sa terapijom se neće promeniti mikrobiota. Barem sa ovim aktuelnim, današnjim terapijama. Pričaćemo malo o novim terapijama koje se tek ispituju.

Milica: E sad, kada kažemo da kod pacijenata sa Kronovom bolešću postoji promenjen odnos Firmicutes / Bacteroidetes grupe bakterija, šta se zapravo dešava sa ovim odnosom kod Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa?

Dr Rajilić Stojanović: Ja sam namerno želela da to pitanje ostane zato što je to jedno pojednostavljenje koje zapravo nije korisno. Bacteroidetes je toliko velika i šarenolika grupa organizama gde su svi kičmenjaci na tom nivou srodni. Sada kada pričamo o onoj šumi, da li je sve jedno da kažemo da ima previše medveda, vrabaca, guštera. Bitno je da na drugačiji način razumemo taj ekosistem. Nama je to sad teško, zato što je on jako složen, ali ta vrsta markera kao što je Firmicutes prema Bacteroidetes, ako pacijenti tražeći literaturu naiđu na tako nešto, u sušti ne znači mnogo.

Milica. Ne značaja dakle.

Dr Rajilić Stojanović: Nema stvarni biološki značaj.

Milica: Spomenuli ste u pripremi za ovajintervju da je slepo crevo rezervoar mikrobiote. Kako se ono koristi kod IBD pacijenata, da li uopšte ima svoj značaj?

Dr Rajilić Stojanović: Meni je to bilo vrlo interesantno. Uopšteno goverići, na primer sa neke Katedre koja se bavi biotehnologijom, lekari sami kažu da debelo crevo treba da se posmatra kao jedan bioreaktor. Ostaci hrane ostanu u debelom crevu oko 30 sati. Ono što se uči na Medicinskom fakultetu je da to debelo crevo služi da bi se apsorbovala jedna čaša vode. E sada, 30 sati stoje ostaci hrane u debelom crevu gde su izloženi najgušćem ekosistemu na planeti Zemlji. Tu imamo 10 ¹¹, dakle oko sto milijardi (100.000.000.000) ćelija po svakom gramu intestinalnog sadržaja. Dakle, jako gust ekosistem. U suštini, tu postoji interakcija tih mikroorganizama i ostataka hrane, ali mi na primer kada dobijemo neku infekciju, imamo utisak da tu dođe da se „spere“ sve ono što je prisutno. Onda su neki istraživači pokazali, to je sad samo na domenu hipoteze, da je biofilm, onosno naslage mikroorganizama, najdeblji u slepom crevu i onda sledi pretpostavka da je slepo crevo zapravo služi kao rezervoar mikroorganizama, mikrobiote. I onda, kada mi recimo imamo neko trovanje hranom, mikrobiota se posle ponovo zaseje iz tog slepog creva. Meni je bilo vrlo interesantno, u Holandiji je rađena jedna studija u kojoj su analizirali pacijente koji imaju takvu formu bolesti ulceroznog kolitisa, da se razmatra uklanjanje debelog creva. Međutim, kod tih pacijenata samo uklanjanje slepog creva može već da dovede do smirivanja bolesti.

Milica: Vrlo zanimljivo.

Dr Rajilić Stojanović: To je bila jedna od alternativnih terapija i kao mnogo blaži oblik intervencije. Ja mislim da zaista deluje obećavajuće.

Milica: Da, to prvi put čujemo u ovom podkastu, hvala Vam puno na tome.

Dr Rajilić Stojanović: Pa bilo je na jednoj prezentaciji na kojoj sam ja bila prisutna i gde sam se oduševila i zato što mi je bilo povezano sa temom gde bakterije ustvari provociraju biološki odgovor.

Milica: Sjajno! E sada, kada pričamo o gljivicama, koja je njihova uloga u toj džungli?

Dr Rajilić Stojanović: Da, pa to jeste jedna džungla gde su gljivice manje dominantne od bakterija, imamo tu i neke arhee. Različite forme mikoorganizama postoje u našim crevima. Gljivice su uglavnom zanemarene zato što su malobrojne. Ali opet da napravimo poređenje sa šumom, medveda nema puno, ali značajno doprinose ekosistemu. U jednoj skorašnjoj studiji je pokazano da zapravo postoji i poremećaj u kontekstu gljivica u crevima. Na primer, Candida preovladava u odnosu na Saccharomyces vrste. To su dve glavne grupe mikroorganizama koje se mogu naći u crevima. Zapravo, taj poremećaj između ove dve grupe gljivica vuće i poremećaj koji se vidi kod bakterija. Tako da je tu možda još jedan potencijal da se interveniše u kontekstu promene mikrobiote kod ovih pacijenata.

Milica: Često smo u ovom podkastu spominjali, a sada bi nam bilo značajno da dobijemo i Vaš ugao. Prpbiotici, prebiotici, simbiotici, koja je njihova uloga vezano sa mikrobiotom?

Dr Rajilić Stojanović: Mikrobiota je jako složena, i imamo preko hiljadu vrsta koje mogu da žive u mojim i Vašim crevima na primer. Ja imam na primer 500 vrsta, jedan IBD pacijent će imati 100-200 vrsta, pošto smo rekli da je njihov diverzitet značajno smanjen. Dodatkom u ekosistem nekih mikroorganizama za koje znamo da su dobri i da imaju pozitivan efekat na naše zdravlje, možemo da doprinesemo da taj ceo ekosistem izgleda „bolje“. Meni ima puno smisla da ovi pacijenti koriste probiotike. Mi znamo da postoje određeni probiotici koji mogu da se koriste za produžavanje remisije, što ja mislim da je vrlo značajno za ove pacijente. Postoje različiti sojevi, tačnije grupe mikroorganizama. Nije svaki probiotik isti. To je isto što bi pacijenti trebalo da imaju na umu i da se raspitaju dobro kod svog lekara, za koji probiotik je zapravo pokazano da ima povoljan efekat na njihovu patologiju. Prebiotici su komponente hrane koji nisu svarive, ali koje imaju pozitivan efekat na zdravlje čoveka, ali posredstvom mikroorganizama. Ili ih mikroorganizmi koriste za hranu, to su dobri mikroorganizmi, ili će oni izvršiti neku hemijsku reakciju na tim nesvarivim komponentama i na taj način uticati pozitivno na čoveka. Tu spadaju, na primer, vlakna, ali i polifenoli kojih ima puno u čajevima. Tako da, ako imamo pozitivan efekat kada pijemo određeni čaj, to može da bude jedna od novoprepoznatih formi prebiotika. Simbiotici su proizvodi koji u sebi imaju kombinaciju probiotika i prebiotika i trebalo bi da pruže i komponente hrane koje pozitivno utiču na čoveka i te dobre mikroorganizme koji pozitivno utiču na naše zdravlje. Tako da, postoje studije koje jasno pokazuju da određeni probiotici zaista mogu da pomognu pacijentima.

Milica: I za sam kraj doktorka, verujem i najznačajnije pitanje koje će interesovati naše gledaoce jeste da li promenom mikrobiote možemo u budućnosti da očekujemo da ćemo lečiti IBD pacijente?

Dr Rajilić Stojanović: Da, to je jedna oblast koja izuzetno obećava. Postoji terapija koja se naziva transplatacija fekalne mikrobiote. U tom slučaju se mikrobiota, kao ceo ekosistem, presađuje iz zdravog donora u pacijente. To je danas terapija koja se koristi u Evropi i Americi za lečenje Clostridium difficile infekcije. Međutim, pilot studije, posebno kod pacijenata sa ulceroznim kolitisum su dosta obećavajuće. Skoro je izašla jedna studija koja je vršena na 91 pacijentu gde su uporno, znači nisu jedanput vršili presađivanje, već su sukcesivno, na dve nedelje, sedam puta presađivali mikrobiotu iz zdravih donora u pacijente koji imaju ulcerozni kolitis i 60% tih ljudi je bilo u remisiji 30 nedelja bez upotrebe steroida. Tako da je to nešto, što će možda, u budućnosti omogućiti trajno lečenje. Mi sada kada razmislimo, ako pokušamo da ubacimo novi ekosistem, a imunski odgovor je već naoružan da se bori, to ne može da bude lako. Baš taj dizajn, da smo sukcesivno, nekoliko puta vraćali isti ekosistem koji je stabilan i dobar po čoveka, može da utiša taj agresivni imunološki odgovor. To se još uvek u Srbiji nigde ne radi, to su sve studije koje se još uvek tretiraju kao istraživačke studije. Ne postoji ni Klinika u svetu gde se to radi kao terapija, ali se intenzivno istražuje baš zato što lekari veruju da u toj vrsti intervencije leži potencijal za trajno izlečenje pacijenata.

Milica: Mnogo Vam hvala što ste danas bili moj gost i hvala Vam puno što ste podelili ove inovacije sa nama.

Dr Rajilić Stojanović: Bilo mi je zadovoljstvo.

Milica: Vama hvala što ste i ovog četvrtka bili uz IBD podkast. Da podsetimo, podkast organizuje Udruženje za Kronovu bolest i ulcerozni kolitis Srbije – UKUKS i Stetoskop.info medicinska platforma, uz podršku mnogih naših prijatelja i partnera. Hvala Vam puno i prijatan da.