Neonatalni skrining za SMA - legat koji ostavljamo narednim generacijama

Pilot projekat neonatalnog skrininga za spinalnu mišićnu atrofiju projekat je koji počinje u GAK "Narodni front". Šta za nas ovaj projekat predstavlja, kako će izgledati skrining, koja su očekivanja od projekta, ali i poseban osvrt na stare pacijente dao nam je profesor Dimitrije Nikolić, pedijatar sa neurološkog odeljenja Univerzitetske Dečje Klinike Tiršova.

O samoj bolesti

Na samom početku razgovora, profesor nam je ukazao na to da spinalna mišićna atrofija (SMA) predstavlja retko neurodegerativno oboljenje (monogenska bolest), koja nastaje kao posledica izostanka informacije za sintezu SMN1 gena. „SMN1 gen je zadužen za davanje informacije za stvaranje mišića i nerava, odnosno za njihov dalji razvoj, a postoji i takozvani, rezervni, SMN2 gen. SMN je skraćenica od “Survival motor neuron”.

Postoji četiri tipa spinalne mišićne atrofije, odnosno pet tipova bolesti ako računamo nulti tip bolesti. Taj nulti tip se najčešće završava ili intrauterinom smrću ploda ili beba umire unutar prvih nekoliko dana po rođenju. Ovaj tip bolesti je, srećom, izuzetno redak." 

Iz profesorovog izlaganja o preostalim tipovima bolesti zaključujemo sledeće:

• Tip 1 je tzv. Verdnig-Hofmanova bolest, odnosno spinalna mišićna atrofija tip 1, koja se ispoljava unutar prvih nekoliko meseci po rođenju. Ono što je karakteristično je da ne postoji tipična klinička simptomatologija, već se mišićna slabost i hipotonija razvija. Bolest je dodatno podmukla i zato što je novorođenče u osnovi, na samom rođenju, slabo. Izostanak usvajanja, takozvanih, motornih miljokaza razvoja pre svega se vidi u tome kako dete uzima obroke, česte respiratorne infekcije, zagrcnjavanje, slab plač, fascikulacija, odnosno podrhtavanje jezika, podrhtavanje ekstremiteta, fini tremor. U praksi se kaže da su ovo minor ili suptilni klinički znaci da bolest bostoji. Kad govorimo o zdravoj novorođenčadi, a kasnije i odojčadi, kako vreme protiče oni sve više usvajaju različite motorne miljokaze, kao što je kontrola glave. Kod obolelih od ovog tipa bolesti, imamo izvesno usvajanje motornih miljokaza, ali ono je veoma usporeno i unutar 6-7 meseci se jasno vidi razlika u odnosu na drugu, zdravu decu. Tada je obično za pacijenta sa tipom 1 poprilično kasno za bilo kakve terapijske intervencije. 
• Kod spinalne mišićne atrofije tipa 2 oboleli uspostavljaju funkciju kontrole glave i funkciju sedenja, ali kasnije u odnosu na zdravu decu. 
• Kod spinalne mišićne atrofije tip 3 pacijenti uspostavljaju funckiju kontrole glave i funkciju sedenja. Mogu da prohodaju, obično je to usporeno i njihova šema hoda je loša, te ukoliko se ne daje terapija, oni gube kontrolu hodanja i imaju značajnu motornu regresiju, odnosno, sve one motorne veštine koje su imali - njih gube. Naravno sve ovo uz razvoj različitih drugih komplikacija koje su pridružene - kao što su respiratorne, gastrointestinalne, kao što je stvaranje različitih ortopedskih kontraktura, kifoza, skolioza i tako dalje. 
• Spinalna mišićna atrofija tip 4 se javlja u trećoj deceniji života. Ovi pacijenti se uredno razvijaju, a njihova klinička slika je veoma suptila i blaga. Težina kliničke slike zavisi od statusa dva gena sa početka teksta. Kako profesor Nikolić navodi, SMN1 gen kod svih obolelih nedostaje u potpunosti, ali postoji taj rezervni SMN2 gen, tzv. back-up gen. Od broja kopija SMN2 gena zavisi težina kliničke slike. Zaključak je da što više kopija SMN2 gena postoji - to je klinička slika blaža.

Učestalost spinalne mišićne atrofije

„Ako me pitate koja je učestalost spinalne mišićne atrofije, pravi odgovor bi bio - ne znam" - objašnjava profesor Nikolić. „Smatra se da je jedna od 35 do 37 osoba nosilac recesivne genske mutacije za spinalnu mišićnu atrofiju, odnosno, da ima nedostatak informacije za sintezu SMN1 gen proteina. Ovaj gen je recesivan i ne dolazi do kliničkog ispoljavanja kod osoba koje su zdravi nosioci tog gena. Kada dve takve osobe reše da zajednički prave potomstvo, postoji 25% verovatnoće da će dobiti dete koje ima kliničke simptome bolesti. Klinička simptomatologija bolesti zavisi od broja kopija SMN2 gena. Da li možemo mi da utvrdimo da li smo nosioci recesivog gena - da, možemo. Da li se to radi rutinski - ne, ne radi se rutinski, ne samo kod nas, nego nigde u svetu, jer ne postoje preporuke za to. Da li se radi prenatalna dijagnostika za spinalnu mišićnu atrofiju - da, može da se radi. Da li se ona radi rutinski - ne, ne radi se, osim u slučaju kada postoje podaci o pozitivnoj porodičnoj anamnezi, da neko od članova porodice ili bliskih srodnika ima dete koje ima bolest - onda se ona preporučuje."

Danas imamo tri terapijske opcije za lečenje SMA

Postoje tri terapijske opcije, od kojih su dve registrovane u Republici Srbiji. Te dve terapije su, takozvani, SMN2 gen stimulatori. To znači da one utiču na rezrvni gen. Ove dve terapije utiču na rezervni gen tako da dolazi do stimulacije stvaranja SMN2 proteina koji onda praktično potpomaže i zamenjuje SMN1, nedostajući, gen. Jedna od terapija daje se putem lumbalne punkcije u određenim vremenskim periodima i ona je odobrena u Republici Srbiji od pre četiri godine. Druga terapija je zvanično odobrena u januaru 2022. godine, a koja se daje u formi oralnog sirupa - svakodnevno. 

Postoji i treća terapija koja utiče na SMN1 gen i koja utiče na produkciju, odnosno na stvaranje nedostajućeg SMN1 gena. Koristi se termin genska terapija, a mi više volimo da kažemo da se radi o modifikujućoj terapiji, gde ona modifikuje, odnosno ispravlja određeni deficit, odnosno nedostatak informacije za sintezu ovog nedostajućeg proteina. Čuveni lek koji košta, kako se u medijima moglo čuti, dva miliona dolara, je zapravo treća terapijska opcija. 

Šta to znači primena leka na vreme?

Profesor Dimitrije Nikolić ističe da svaka terapija ima svoju primenu, ali da je uvođenje u terapiju na vreme ključno: „Mi smo kao lekari ubeđeni u to da sva tri leka imaju svoju subpopulaciju pacijenata kojima su namenjeni, a sa druge strane efikasnost istih zavisi od pravovremene primene. Na vreme podrazumeva: pre ispoljavanja prvih kliničkih simptoma bolesti. Sa zadovoljstvom mogu da najavim da otpočinjemo sa realizacijom pilot projekta neonatalnog skrininga, odnosno, novorođenačkog skrininga za spinalnu mišićnu atrofiju."

Nenonatalni skrining za SMA

"Skrining će se, za početak, obavljati u porodilištu Narodni front, gde će se svakoj novorođenoj bebi unutar prvih 36 do 48 sati od rođenja uzeti kap krvi iz pete. Ova kap krvi biće otisnuta na filter papiru i taj uzorak filter papira će biti poslat u molekularno genetsku laboratoriju gde će se raditi detekcija genske mutacije koja je karakteristična za spinalnu mišićnu atrofiju." - objašnjava profesor Nikolić i dodaje da se u našoj zemlji, već više decenija sprovodi skrining na fenilketonuriju na istom filter papiru sa istim otiskom kapi krvi, tako da bi se, u perspektivi, kad ovo bude postalo nacionalni projekat na teritoriji cele zemlje, koristio isti uzorak filter papira za oba skrininga.

Ukoliko se radi o pozitivnom nalazu lekar će kontaktirati porodicu koja za dva, do tri dana dolazi na vanredni pregled kako bi se uzimanjem krvi iz vene potvrdila dijagnoza. Za potvrdu dijagnoze je potrebno do tri dana. Jednom kada je dijagnoza potvrđena, postoji procedura po pitanju obezbeđivanja jedne od dostupnih terapija. 

"Pored davanja leka potrebno je sprovođenje fizikalnog tretmana, potrebno je multidisciplinarno sagledavanje ovih pacijenata, praćenje respiratornih funkcija, gastrointestinalnih funkcija. Obolelo dete kojem je terapija uvedena pre razvoja simptoma bolesti je dete za koje ni lekar ni običan laik ne bi mogao da pretpostavi da boluje od spinalne mišićne atrofije. Ovo jeste revolucionarna stvar, legat koji ostavljamo za budućnost porodicama i narednim generacijama."

Dobra praksa iz Slovenije: Za nekoliko meseci, otkako se sprovodi neonatalni skrining u Sloveniji, dijagnostikovana su dva pacijenta pre ispoljavanja kliničke slike. Ova deca su na vreme dobila terapiju.

Hrabro do nacionalnog projekta

O očekivanjima od pilot projekta profesor Dimitrije Nikolić govori ambiciozno i sa željom da se procedura uigra, a da se deca kod koje se, potencijalno, dijagnostikuje bolest, brzo uvedu u terapiju - pre ispoljavanja bolesti. Kada ovo bude postao standard, na nivou teritorije cele zemlje, više neće biti dece koja imaju razvijenu kliničku simptomatologiju spinalne mišićne atrofije. Država bez dece sa razvijenom kličikom slikom SMA je ono što je cilj ovog neonatalnog skrininga.

Brinemo i o starim pacijentima

Iako je sada fokus na neonatalnom skriningu, profesor Nikolić ističe da je briga o obolelima koji imaju razvijenu kliničku sliku bolesti apsolutni prioritet. Kako navodi, i dalje postoji inicijativa da se što većem broju pacijenata omogući dostupna terapiju koja bi mogla da im olakša sadašnje loše funkcionalno stanje, kao i zalaganje za ostvarivanje prava iz socijalne sfere, kao što su bolovanje, nabavka ortopedskih pomagala… Ovim bi se poboljšao kvalitet života dugogodišnjih pacijenata, koji nisu imali priliku da prime terapiju na vreme, jer je ona na globalnom tržištu dostupna od pre nekoliko godina.

Treba misliti o spinalnoj mišićnoj atrofiji

Na pitanje koju poruku treba poslati roditeljima, profesor Dimitrije Nikolić kaže: „Treba misliti o ovoj bolesti. Dok se ne uvede neonatalni skrining za spinalnu mišićnu atrofiju za celu zemlju, treba posmatrati svoje dete. Treba gledati kako se ono razvija, da li je motorni razvoj usporen, da li postoji mlitavost ili hipotonija, da li je plač slab, neutešan, da li imamo oskudne pokrete ruku i nogu. Posebno treba obratiti pažnju na takozvani, abdominalni tip disanja, koji je tipičan za novorođenčad u prvim danima života. Obratiti pažnju i na dete koje se zamara prilikom hranjenja, koje se zagrcnjava. Sa ovim sumnjama svakako treba da se obrate pedijatru koji bi trebalo da izvrši pedijatrijski pregled, da izazove tetivne reflekse, a ukoliko se oni ne izazivaju, da pošalje dete na dalju dijagnostiku.”