Dijabetesna bolest bubrega

Prof. dr Radmila Veličković Radovanović iz Univerzitetskog Kliničkog centra u Nišu, klinički farmakolog, nefrolog i profesor Medicinskog fakulteta u Nišu, odgovorila je na pitanja u vezi sa radom bubrega kod dijabetičara.

Koja je veza između dijabetesa i rada bubrega? Kako dijabetes utiče na bubrege?

Prof. dr Radmila Veličković Radovanović: Dijabetes melitus je hronična bolest koja zahteva kontinuirani medicinski tretman i edukaciju pacijenata u cilju prevencije akutnih i smanjenja rizika od hroničnih komplikacija. Kod obolelih od šećerne bolesti tipa 1 (insulin zavisni tip) dijabetesna bolest bubrega se može razviti posle 3-5 godina (kod oko 50 odsto obolelih), a kod dijabetesa tipa 2 oštećenje bubrega dijagnostikuje se kod 20-40 odsto bolesnika u trenutku postavljanja dijagnoze dijabetesa.

Hiperglikemija je glavni patogenetski faktor za nastanak oštećenja bubrega.

Dugotrajna hiperglikemija i hipertenzija oštećuju kapilare u bubrežnim ćelijama (glomerulima), koji postaju propustljivi za belančevine krvi. Povećano izlučivanje belančevina urinom, kod obolelih od dijabetesa tipa 2 (proteinurija, češće mikroalbuminurija) može biti prisutna već u vreme postavljanja dijagnoze dijabetesa. Albumin je glavni protein krvi koji se normalno ne filtrira u urin, budući da su mu molekule veće od otvora na kapilarima bubrežnih glomerula. Međutim, kod dijabetičara usled oštećenja glomerula povećava se propustljivost kapilara za albumin usled čega se pojavljuje u urinu (albuminurija).

Simptomi na koje treba obratiti pažnju

Prof. dr Radmila Veličković Radovanović: Dijabetesnu bolest bubrega karakteriše prisustvo belančevina u urinu (više od 0,5g/24 h), izražena retinopatija (promene na očnom dnu) i povišeni krvni pritisak. Penušava mokraća može da ukaže na masivnu proteinuriju (gubitak belančevina> 3g/24h), udruženu sa smanjenim mokrenjem i pojavom bledih, testastih otoka najpre na potkolenicama, uz smanjenje albumina u krvi, povećanje telesne težine i povišen holesterol.

Od simptoma treba obratiti pažnju na malaksalost, smanjeno ili učestalo mokrenje (infekcija) i noćno mokrenje.

Sa napredovanjem bolesti, kada funkcija bubrega padne ispod 50 odsto, dolazi do povećanja azotnih produkata (urea, kreatinin) u krvi što može biti praćeno mučninom, povraćanjem, zamaranjem, slabošću (zbog anemije), otocima, svrabom i neprijatnim zadahom. Potrebe za insulinom ili oralnim hipoglikemicima mogu biti smanjene zbog čestih hipoglikemija. Zbog razvoja dijabetesne retinopatije dolazi do poremećaja vida (zamagljen vid). Veoma je važno bolest otkriti u ranoj fazi kada se ne ispoljavaju simtomi već su samo prisutne belančevine u mokraći.

Kako izgleda dijagnostika i šta je mogući ishod?

Prof. dr Radmila Veličković Radovanović: Glikozilirani hemoglobin (HbA1c) je parametar dugoročne metaboličke kontrole dijabetesa, naziva se zlatnim standardom metaboličke kontrole bolesti. U početnom stadijumu dijabetesne bolesti bubrega odredjuje se mikroalbuminurija (nalaz albumina u mokraći u količini od 30-300mg/24h). U odmaklom stadijumu (klinički ispoljena bolest bubrega) zbog smanjene funkcije bubrega (GFR <60ml/min) i hipertenzije dijagnostikuje se  proteinurija > 0,5g/24h. Kod bolesnika koji boluju od dijabetesne bolesti bubrega i imaju proteinuriju nefrotskog ranga (belančevine u urinu >3g/24h), godišnje opadanje funkcije bubrega iznosi 10-12ml/min i napreduje do završnog stadijuma kada je neophodna zamena bubrežne funkcije (dijalizno lečenje ili transplantacija bubrega).

Koncentraciju kreatinina u krvi treba odredjivati jednom godišnje, a kod pojedinih obolelih sa dijabetesom na 3-4 meseca. Drugi korak u dijagnostici je procena bubrežne funkcije (GFR) na osnovu koncentracije kreatinina u serumu. Najčešće korišćeni matematički metod za procenu eGFR je MDRD formula. Bubrežna funkcija je izuzetno složena, zbog čega se primenjuju brojne metode funkcionalnog ispitivanja bubrega kod dijabetičara: pregled urina, određivanje koncentracije azotnih produkata metabolizma (urea, kreatinin, mokraćna kiselina u krvi), bubrežni klirensi, dok određivanje albuminurije i proteinurije ima poseban značaj.

Velika varijacija brzine ekskrecije albumina zahteva ispitivanje mikroalbuminurije u tri nezavisno sakupljena uzorka urina, dok se razlike u brzini protoka urina koriguju izražavanjem koncentracije albumina prema koncentraciji kreatinina, koje se mogu određivati u pojedinačnom uzorku urina, kao i u uzorku koji se sakuplja u određenom vremenskom intervalu (odnos albumina i kreatinina –ACR 2,5-35mg/mmol kod muškaraca i 3,5-35mg/mmol kod žena).

Od ostalih laboratorijskih parametara, pored glikemije i pregleda urina, određuje se krvna slika, urea, kreatinin, elektroliti (natrijum, kalijum), masnoće u krvi, mokraćna kiselina, kalcijum, fosfor.

Posledice hronične bubrežne bolesti kod osoba sa dijabetesom

Prof. dr Radmila Veličković Radovanović: Dijabetesna bolest bubrega je značajna hronična komplikacija dijabetesa i predstavlja jedan od vodećih uzroka slabljenja i otkazivanja funkcije bubrega, zbog čega pacijenti zahtevaju dijalizno lečenje (hemodijaliza ili peritoneumska dijaliza) ili transplantaciju bubrega. Pri tome, kardiovaskularne komplikacije (koronarna bolest, srčana slabost) su najčeši uzrok oboljevanja i umiranja bolesnika sa dijabetesnom bubrežnom bolešču. U osnovi, dijabetesna bolest bubrega je oboljenje bubrega čija evolucija prolazi fazu glomerulske hiperfiltracije (povećan pritisak u kapilarima glomerula), početne bubrežne bolesti sa mikroalbuminurijom (odnos albumin/kreatinin u jutarnjoj mokraći 30-300mg/24h), fazu manifestne bolesti i bubrežnu slabost.

Striktna kontrola glikemije је važna preventivna mera u populaciji bubrežnih pacijenata sa dijabetesom i mera za usporavanje napredovanja dijabetesne bolesti bubrega. Hronična bubrežna slabost progredira sa pojavom simptoma uremije (mučnina, povraćanje, svrab, malaksalost). Prisutna je autonomna neuropatija sa poremećajem u funkciji crevnog trakta, bešike, gonada; i druge komplikacije dijabetesa (periferna neuropatija, dijabetesno stopalo, retinopatija).

Koji je cilj terapije?

Prof. dr Radmila Veličković Radovanović: Optimalna kontrola glikemije (glikemija <6,1mmol/l, glikozilirani hemoglobin HbA1c < 7,0%), kontrola arterijskog krvnog pritiska (<130/80mmHg), primena antihipertenzivnih lekova iz grupe blokatora renin-angiotenzin sistema, prestanak pušenja i smanjenje telesne mase (indeks telesne mase <25 za muškarce i < 24 za žene) imaju ključnu ulogu u sprečavanju progresije dijabetesne bolesti bubrega. Hipoproteinska dijeta (0,8g/kg/dan belančevina) usporava napredovanje dijabetesne bolesti bubrega. Druga značajna mera prevencije dijabetesne bubrežne bolesti je lečenje hipertenzije i održavanje krvnog pritiska ispod 130/80mmHg uz primenu antihipertenzivne terapije (inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima ili blokatori receptora za angiotenzin). S obzirom da lipidi imaju značajnu ulogu u glomerulskom oštećenju neophodno je kontrolisati lipidni status koji podrazumeva određivanje koncentracije sledećih parametara: holesterola, HDL-holesterola, LDL-holesterola i triglicerida. Lečenjem hiperlipidemije, anemije, sprečavanjem i lečenjem infekcije mokraćnih puteva i hroničnih komplikacija dijabetesa usporava se tok bolesti.

Šta nam je od terapije dostupno?

Prof. dr Radmila Veličković Radovanović: Preporuke za lečenje šećerne bolesti ukazuju na individualizaciju terapije u cilju postizanja optimalne glikoregulacije i sprečavanje komplikacija. U terapiji dijabetesa kod bubrežnih bolesnika koriste se:

• lekovi koji pretežno potenciraju efekte insulina u ciljnim tkivima, jetri, mišićima i masnom tkivu – bigvanidini (metformin) i tiazolidindioni (pioglitazon);
• lekovi koji stimulišu lučenje insulina iz beta-ćelija pankreasa - derivati sulfonilureje (gliklazid, glipizid), meglitinidi (repaglinid), gliptini (linagliptin), GLP-1 analozi (semaglutid) i blokatori sGLT-a (dapagliflozin);
• lekovi koji kontrolišu brzinu apsorpcije glukoze (akarboza);
• insulin i njegovi analozi.

Izbor antidijabetika je individualan i sprovodi se u skladu sa savremenim svetskim i nacionalnim smernicama. Osnovni kriterijumi za izbor terapije su: efikasnost u snižavanju glikemije, neglikemijski efekti (uticaj na hronične bubrežne i kardiovaskularne komplikacije), bubrežna funkcija, neželjena dejstva, podnošljivost,  režim doziranja i dostupnost (cena).

Metformin je lek prve linije za lečenje dijabetes melitusa tip 2 zbog efikasnosti, malog rizika od hipoglikemije i cene. U hroničnoj bolesti bubrega doza metformina se prilagođava zavisno od stepena funkcije bubrega. Najčešća neželjena dejstva su: laktatna acidoza, mučnina, metalni ukus u ustima, povraćanje, dijareja, grčevi u trbuhu i malapsorpcija folata i B12 vitamina. Pre primene antidijabetesnih lekova treba proceniti funkciju bubrega. Preparati sulfonilureje se široko koriste za lečenje dijabetes melitusa tip 2. Oni podstiču sekreciju insulina i povećavaju rizik od hipoglikemije, posebno kod bolesnika sa hroničnom bolešću bubrega. Gliklazid u odnosu na ostale preparate sulfonilureje ima najmanji potencijal za hipoglikemiju. Može se bezbedno koristiti kod bolesnika koji boluju od hronične bolesti bubrega stadijuma 1,2 i 3 (eGFR>30ml/min). Glipizid i repaglinid ne zahtevaju prilagođavanje doze kod umerene i teške slabosti bubrega.

Nove grupe lekova, SGLT 2 inhibitori i GLP1agonisti deluju nezavisno od insulina i pokazuju delotvoran efekat na glikoregulaciju i usporavaju oštećenje bubrega, uz poboljšanje kardiovaskularnih ishoda.

Prema najnovijim preporukama jedan od kriterijuma pri izboru antidijabetika kod bubrežnih bolesnika je postojanje kardiovaskulranog rizika ili hronične bolesti srca. Novi inovativni lekovi dovode do smanjenja telesne mase i krvnog pritiska što je veoma važno za bubrežne bolesnike koji su gojazni i imaju hroničnu bolest srca. Oni neglikemijskim efektima direktno usporavaju napredovanje hronične bolesti bubrega i započinjanje lečenja dijalizama (GLT inhibitori). Učestalost komplikacija kardiovaskularnih bolesti (infarkt, iznenadna srčana smrt, srčana slabost, moždani udar) je do 50 odsto manja kada se primenjuju lekovi iz grupe GLTinhibitora i GLP1agonista. GLP-1agonisti se preporučuju kao lekovi izbora pre bazalnog insulina kod gojaznih i srčanih bolesnika. Mogu se kombinovati sa oralnim antidijabeticima (metformin) i/ili bazalnim insulinom, kada uz dijetu i fizičku aktivnost, ne obezbeđuju adekvatnu glikemijsku kontrolu.

Kako da preveniramo probleme sa bubrezima kod osoba sa dijabetesom?

Prof. dr Radmila Veličković Radovanović: U lečenju dijabetesne bolesti bubrega primenjuje se striktna kontrola glikemije, kontrola povišenog krvnog pritiska i umeren hipoproteinski režim ishrane. Kontrola hipertenzije ACE inhibitorima ili antagonistima kalcijuma usporava progresiju propadanja bubrežne funkcije.

Kako je hiperglikemija glavni uzrok nastanka dijabetesne nefropatije, neophodna je dobra kontrola glikemije uz redovno određivanje koncentracije glukoze u krvi i vrednosti glikoziranog hemoglobina (HbA1c).

Utrvđeno je da se smanjenjem HbA1c za 1% smanjuje rizik od makrovaskularnih komplikacija za 30%. Druga značajna mera prevencije dijabetesne bubrežne bolesti je lečenje hipertenzije i održavanje krvnog pritiska ispod 130/80mmHg uz primenu antihipertenzivne terapije (inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima ili blokatori receptora za angiotenzin). S obzirom da lipidi imaju značajnu ulogu u glomerulskom oštećenju neophodno je kontrolisati lipidni status koji podrazumeva određivanje koncentracije  holesterola, HDL-holesterola, LDL-holesterola i triglicerida.

ACE inhibitori ili blokatori angiotenzinskih receptora snižavaju krvni pritisak i proteinuriju, usporavajući oštećenje funkcije bubrega. Primenjuju se odmah nakon utvrđivanja mikroalbuminurije, bez obzira na visinu arterijskog pritiska, u inicijalnom stadiju bolesti. Blokatori kalcijumskih kanala pokazuju slabiji antiproteinurični i nefroprotektivni efekat i prihvatljiva su alternativa bolesnicima sa hiperkalijemijom i drugim kontraindikacijama za ACE inhibitore i blokatore angiotenzinskih receptora. Kombinacijom ACE inhibitora i nedihidropiridinskih blokatora kalcijumskih kanala postižu se bolji nefroprotektivni i antiproteinurični efekti, koji se dodatno pojačavaju restrikcijom unosa soli.

Blokatori SGLT 2 transportera (dapagliflozin, empagliflozin) imaju značajnu ulogu u optimalnoj kontroli glikemije kod bolesnika koji boluju od šećerne bolesti, smanjuju oštećenje glomerula i ispoljavaju nefroprotektivno dejstvo (usporavaju napredovanje dijabetesne bolesti bubrega). Ukoliko  pacijent ima kardiovaskularnu bolest sa rizikom za razvoj srčane ili bubrežne slabosti (ili one već postoje), prvi lek izbora je SGTL 2 inhibitor.

GLP-1 agonisti (exenatid, liraglutid i semaglutid) su odgovarajuća terapijska opcija kod gojaznih i srčanih bolesnika  sa dijabetesom (BMI >35kg/m²) i neregulisanom glikemijom, primenjuju se kao injektibilni agensi (osim semaglutida koji ima i oralni oblik).