Blokatori kalcijumovih kanala

Blokatori kalcijumovih kanala ili antagonisti kalcijuma su lekovi koji blokiraju ulazak jona kalcijuma u ćeliju kroz kalcijumske kanale. Antagonisti kalcijuma obuhvataju tri hemijski različite klase: fenilalkilamine (verapamil), digidropiridine (nifedipin, amlodipin) i benzotiazepine (dliltiazem). Lekovi iz svake od navdene tri hemijske klase vezuju se za alfa1 subjedinicu srčanog kalcijumskog kanala L-tipa, ali na različitim mestima, stupajući u međusobne alosterike interakcije i interakcije sa mehanizmom zatvaranja kanala, i kao indirektno sprečavaju difuziju jona kalijuma kroz pore u otvoreni kanal. Većina kalcijumovih antagonista izaziva blokadu kanala zavisnu od upotrebe.

Osnovno dejstvo kalcujumskih antagonista, kod terapijske primene, usmereno je na srčani i glatki mišić. Verapamil pre svega deluje na srce, dok većina dihidropiridina pokazuju jače dejstvo na glatki mišić nego na srce. Diltiazem je, po svom delovanju u sredini. Dejstvo na srce – kalcijumski anatagonisti mogu izazvati AV blok i usporavanje rada srca delovanjem na provodno tkivo, ali se ovo ublažava refleksnim pojačanjem simpatičke aktivnosti koja nastaje usled njihovog vazodilatatornog dejstva. Na primer, nifedipin tipično izaziva refleksnu tahikardiju; diltiazem izaziva samo blage promene u broju otkucaja u minutu, ili pak ne menja brzinu rada srca,  verapamil usporava rad srca. Anatagonisti kalcijuma takođe imaju negativan inotropni efekat, koji je posledica inhibicije spore ulazne struje tokom platoa akcionog potencijala. Uprkos tome, minutni volumen uglavnom ostaje neizmenjen ili se povećava zbog smanjenja perifernog otpora. Verapamil ima najizraženije negativno inotropno dejstvo i zbog toga je kontraindikovan kod srčane insufcijencije, kao i većina drugih blokatora kalcijumovih kanala.

Kalcijumski antagonsti izazivaju generalizovanu dilataciju arterija i ateriola i tako snižavaju krvni pritisak, ali nemaju veliki uticaj na vene. Deluju na sva vaskularna korita, iako regionalni efekti značajno variraju kod različitih lekova. Izazivaju koronarnu vazodilataciju i primenjuju se kod pacijenata sa spazmom koronarnih arterija (vazospastična angina). Kalcijumski antagonisti opuštaju i ostale tipove glatkih mišića ali su ovi efekti od manjeg terapijskog značaja nego njihovo dejstvo na vaskularni glatki mišić, iako mogu izazvati neželjene efekte.

Blokatori kalcijumskih kanala se primenjuju kod aritmija (da uspore brzinu rada komora kod brze atrijalne fibrilacije i da spreče ponovnu pojavu supraventrikularne tahikardije), hipertenzije, profilakse angine pectoris.

Antagonisti kalcijuma u kliničkoj upotebi dobro se resorbuju iz gastrointestinalnog trakta i daju se per os, osim nekih specifičnih indikacija, kao što je primena posle subarahnoidne hemoragije, gde se koriste intravenski preparati. Intezivno se metabolišu.

Većina neželjenih efekata kalcijumskih antagonista odnosi se na dužinu njihovog farmakološkog delovanja. Mogu izazvati crvenilo lica i glavobolju, oticanje zglobova, opstipaciju.

Nifedipin je antagonist kalcijuma sa selektivnim vazodilatatornim dejstvom na arteriole i arterije. Vazodilatacija je posledica blokade L-tipa kalcijumskih kanala i smanjenog influksa jona kalcijuma u vaskularne glatke mišiće. Antihipertenzivno dejstvo je posledica smanjivanja perifernog vaskularnog otpora, a antianginozno dejstvo je rezultat smanjenja potrošnje kiseonika u miokardu zbog smanjivanja "afterload-a". Iz film-tableta, nifedipin se resorbuje brzo i dejstvo nastupa za 1-2 sata, ali traje kratko. Iz retard film-tableta i retard-kapsula nifedipin se oslobađa postepeno u toku 12 sati, a koncentracija u plazmi je najviša tek posle 6 sati. Biološka raspoloživost nifedipina je smanjena metabolizmom pri prvom prolasku kroz jetru. Poluvreme eliminacije iz plazme je oko 4 sata, ali se produžava kod primene retard-oblika.

Indikacije: blaga i umerena hipertenzija, stabilna angina pektoris, vazospastička angina pektoris, hipertenzivne krize, Raynaud-ov fenomen
Nifedipin se dozira individualno i usklađuje sa postignutim efektom i eventualnom pojavom neželjenih dejstava. Lek treba uzimati posle obroka, jer se bolje podnosi.
 
Neželjena dejstva: crvenilo lica, glavobolja, malaksalost, palpitacije, tahikardija, periferni edemi, peckanje u očima, prolazna hipotenzija su posledica vazodilatacije. Alergijske reakcije: groznica, pruritus, dermatitis – su vrlo retke. Vrlo retki su poremećaji nekih laboratorijskih nalaza: trombocitopenija, leukopenija, anemija, porast transaminaza. CPK i LDH, kao i prolazno povišenje ureje i kreatinina. Neželjena dejstva koja su posledica vazodilatacije se mogu ublažiti ako se doza smanji ili kad se nifedipin kombinuje sa beta blokatorom.

Amlodipin je antagonist kalcijuma dihidropiridinske strukture druge generacije. Sprečava transmembranski influks jona kalcijuma u srčani mišić, vaskularne i druge glatke mišiće kroz kalcijumske kanale 1-tipa. Antihipertenzivno dejstvo je posledica relaksacije arteriola i arterija i snižavanja perifernog vaskularnog otpora. Ublažavanje ishemijskih tegoba može nastupiti iz dva razloga:

Farmakokinetiku amlodipina odlikuje dobra i usporena resorpcija tokom 6-12 sati i stabilno održavanje koncentracija u plazmi. Stabilne terapijske koncentracije u plazmi postižu se posle 7-8 dana uzastopnog doziranja. Amlodipin se ekstenzivno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita, a u mokraći se izlučuje  oko 10% nepromenjene supstance i 60% metabolita. Poluvreme eliminacije od oko 36 sati omogućava uzimanje leka samo jednom dnevno.
 
Indikacije: arterijska hipertenzija, ishemijska bolest srca – stabilna hronična angina, vazospastička angina Prinzmetal-ovog tipa
 
Dozno–zavisna neželjena dejstva amlodipina su najčešće edemi i glavobolja, karakteristični za antagoniste kalcijuma kao grupu, a ostala dozno–zavisna neželjena dejstva su vrtoglavica, crvenilo, palpitacije, malaksalost, abdominalni bol i pospanost.

Kod žena 2-3 puta češće nego kod muškaraca  se javljaju  edemi, crvenilo, palpitacije i pospanost. Refleksna tahikardija se javlja  kao posledica smanjenja krvnog pritiska.
Od ostalih neželjenih dejstava od strane kardiovaskularnog sistema zapaženi su bradikardija, bol u grudima, periferna ishemija, sinkopa, hipotenzija i vrtoglavica pri ustajanju. Moguća su neželjena dejstava od strane CNS-a u vidu parestezije, tremora, nesanice, nervoze i anksioznosti. Od strane mišićno skeletnog aparata javljaju se artralgije, grčevi i bol u mišićima.

Verapamil je antagonist kalcijuma koji sprečava transmembranski influks kalcijuma u ćelije sprovodnog sistema srca (SA- i AV-čvora), radne muskulature srca i glatkih mišića koronarnih i perifernih krvnih sudova. Posledica ovoga je negativno hronotropno i dromotropno dejstvo (antiaritmijski efekat), negativno inotropno dejstvo i smanjenje vaskularnog otpora u koronarnom krvotoku (antianginozni efekat) i smanjenje ukupnog perifernog otpora usled sistemske vazodilatacije (antihipertenzivni efekat).

Apsorpcija leka primenjenog u obliku tableta je dobra, odnosno, resorbuje se preko 90% unete doze. Biološka iskoristljivost je mala (10-20% unete doze) zbog efekta prvog prolaza kroz jetru. Maksimalna koncentracija leka u plazmi se postiže posle 1 do 2 sata. Poluvreme eliminacije 1,8 - 5,3 sata, ali se produžava u toku dugotrajne primene leka do 2 puta. Eliminacija verapamila iz organizma se odvija uglavnom putem urina (70%), ali i putem stolice (15%). Posle intravenske primene, maksimalna koncentracija leka u krvi se postiže brzo, zavisno od brzine injekcije ili infuzija. Dejstvo počinje već posle 0,5 -1 minuta, a dostiže maksimum posle 10 do 15 minuta.

Indikacije: angina pektoris (hronična, stabilna i vazospastična), supraventrikularne aritmije (PSVT, atrijalni flater, atrijalna fibrilacija), hipertrofička kardiomiopatija, arterijska hipertenzija.

Najčešći neželjeni efekti su raš, opstipacija, hipotenzija, bradikardija, poremećaj funkcije jetre, vrtoglavica, glavobolja, tahikardija, srčani blok, dispneja, osećaj umora, mučnina, poremećaj sna i urtikarija.

Diltiazem je blokator kalcijumovih kanala. Inhibiše ulazak kalcijumovih jona tokom depolarizacije membrane srčanog mišića, sprovodnog aparata srca i glatke muskulature krvnih sudova. Smanjuje snagu srčane kontrakcije, usporava rad srca i smanjuje potrebe srca za kiseonikom; povećava dilataciju koronarnih krvnih sudova, kako epikardnih tako i subendokardnih; smanjuje periferni vaskularni otpor. Usled svega toga diltiazem prevenira pojavu anginoznog bola. Dilatacijom krvnih sudova smanjuje periferni vaskularni otpor, čime snižava dijastolni i sistolni krvni pritisak.
Dobro se resorbuje, sa izraženim efektom prvog prolaska kroz jetru, pa je biološka raspoloživost oko 40%. Metabolizuje se u jetri. Metaboliti su farmakološki aktivni. Svega oko 2-4% diltiazema izlučuje se bubrezima kao nepromenjen lek, ostalo u obliku metabolita. Kod pacijenata sa cirozom jetre koncentracije diltiazema su zbog sporije razgradnje više i poluvreme izlučivanja je duže.
Efekat diltiazema je najviše izražen posle oko 4 sata. Delovanje traje 10 do 12 sati.

Indikacije: arterijska hipertenzija, profilaksa anginoznog bola kod angine pektoris.

Najčešća neželjena delovanja kod primene diltiazema su mučnina, hipotenzija, crvenilo lica, blok sprovođenja prvog stepena, bradikardija, glavobolja, slabost, otok članaka na nogama, raš kože. Retko se mogu javiti aritmije, AV blokovi II stepena, palpitacije, nervoza, parestezije, somnolencija, zujanje u ušima, tremor, depresija, diareja, povraćanje, umereno povećanje enzima jetre (ALT i AST), hepatitis, hiperglikemija, alopecija, ginekomastija, hiperplazija desni, ekstrapiramidalni simptomi.